フロント阻害薬ジスルフィラムによるマクロファージ阻害を介した糖尿病腎線維化の抑制

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K08240
• Research Institution: Nippon Medical School
• Principal Investigator: 遠藤 陽子 日本医科大学, 医学部, 非常勤講師 (70755082)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 清水 章 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (00256942) ; 遠田 悦子 日本医科大学, 医学部, 助教 (00589327) ; 中村 元信 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40459524)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 糖尿病性腎臓病 / FROUNT / マクロファージ / Disulfiram / 間質線維化・尿細管萎縮

Outline of Annual Research Achievements

Disulfiram (DSF)による糖尿病性腎臓病（DKD）、間質線維化・尿細管萎縮(IFTA)抑制効果を確認するため、Spargue Dawleyラットにstreptozotocinを投与し、血糖・尿糖により糖尿病発症を確認した。発症後1か月毎に腎組織でIFTA、動脈硬化、マクロファージ浸潤を免疫染色も行い評価し、Streptozotocin非投与群と7か月目まで比較を行い、DKDやIFTAが進行していることを確認した。糖尿病発症後、1か月目にDSF投与を開始し、同様に組織学的評価を行い、非糖尿病群・糖尿病群（無治療）・糖尿病群（DSF）と比較検討を行った。IFTAについても組織学的評価を実施中である。また発症前、発症後1か月毎の血液・尿を採取し、IFTAのマーカーとなり得る既存因子（尿細管障害のマーカー）や、尿中アルブミン濃度の評価を実施した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

streptozotocin投与による糖尿病モデルラットの作成に成功し、DKDの評価を経時的に実施し、組織学的にも、採血・尿検査からもDKDの発症を確認することができた。本研究の着眼点であるIFTAについても経時的に進行していることを確認できた。DSFの効果についても、一部の組織学的指標に関しては概ね期待された効果が確認できており、今後は再現性の確認と、他のIFTAマーカーについて解析を進める。

Strategy for Future Research Activity

ラット糖尿病モデルを用いて、組織学的・生化学的解析によるIFTAに着目した薬効評価、機序の解析を引き続き進める。研究分担者と共に、DKDにおける尿細管機能を生理的に解析する手法を検討し、DKDにおける尿細管機能の変化と、DSFの作用について検討を開始する。またヒト腎組織検体を用いたFROUNT発現量とIFTA、糖尿病罹患歴等との関連について、検体の選定を行い、免疫組織染色によるマクロファージマーカーやDSFの標的分子であるFROUNTの発現解析を進める。

Causes of Carryover

本研究の腎障害のマーカーを今年度までに見つけることが出来ていないため、更に検索をする必要があり、網羅的解析を行う為の費用です。