2022 Fiscal Year Research-status Report
Liver organoid-based study of macrophage-induced injury of liver stem cells in GVHD
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21K08409
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
橋本 大吾 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (20419576)
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2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 移植片対宿主病 / GVHD / 胆管上皮幹細胞 / 同種造血幹細胞移植 / TGF-beta |
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| Outline of Annual Research Achievements |
マウス肝臓GVHDモデルを用いて、胆管上皮幹細胞からオルガノイドを作成する培養系を確立して、オルガノイドの作成数から、胆管上皮幹細胞の量的変化が観察可能となった。これによって、移植後の胆管上皮幹細胞の量的変化を経時的に検討することができた。肝臓GVHDを発症したマウスでは、オルガノイド生成数が移植後一時的に増加するものの、その後急速な減少を起こすことが判明した。これは、肝臓GVHDによる組織障害を修復するため、胆管上皮幹細胞が反応性に増殖するものの、その後疲弊状態もしくはアポトーシスに陥って、胆管上皮幹細胞の機能が失われたことを示している。そこで、マウスモデルを用いて、胆管上皮幹細胞の機能を保てるような、新しいGVHD予防法の開発を試みた。オルガノイド培養系の検討では、腸管オルガノイドがIFN-gによって減少するのとはちがい、肝臓オルガノイドは、TGF-bの添加によって著明な減少が見られた。また肝臓GVHDで肝臓に浸潤するマクロファージが、TGFbを賛成していることが示された。こうした結果を元に、TGF-bのシグナル伝達物質である、SMAD2/3の阻害剤を用いて、マウス肝臓GVHDの軽減を試みた。SMAD2/3阻害剤を、マウス同種骨髄移植後に投与すると、胆管上皮幹細胞の減少が軽減され、黄疸などの肝臓GVHDの兆候が軽減できることを示せた。これらの結果を、2022年10月に開催された日本血液学会で発表を行った。発表はPlenary演題に採択された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の目標であった、肝臓の組織幹細胞を標的とするGVHD予防法の確立にかなり近づいたと考えられる。学会発表も行うことができ、高い評価を得ることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は更にメカニズムの解明をすすめ、来年度中に論文発表できそうである。TGF-b阻害以外の、胆管上皮幹細胞を標的とするGVHD予防・治療法についても検討をすすめる。胆管上皮幹細胞はR-SpondinレセプターであるLGR5を発現しているため、R-Spondinの投与などを検討する予定である。
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Research Products
(12 results)
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[Presentation] GVHD Targets Organoid-forming Biliary Epithelial Stem Cells via a TGF-b-Dependent Manner2022
Author(s)
Yuta Hasegawa, Daigo Hashimoto, Ryo Kikuchi, Zixuan Zhang, Hajime Senjo, Tomoko Sekiguchi, Eiko Hayase, Takahiro Tateno, Emi Yokoyama, Shuichiro Takahashi, Xuanzhong Chen, Kazuki Yoneda, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, and Takanori Teshima
Organizer
第84回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Calcineurin Inhibitors Inhibit Tolerance Induction By Suppressing Terminal Dierentiation of Donor Exhausted T Cells after Allogeneic SCT2022
Author(s)
Hajime Senjo, Daigo Hashimoto, Shinpei Kubota, Yuki Tanaka, Shinpei Harada , Kazuki Yoneda, Zixuan Zhang, Xuanzhong Chen, Ryo Kikuchi, Yuta Hasegawa, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Yoshinori Hasegawa, Masaaki Murakami, DVM., Ph.D. and Takanori Teshima
Organizer
64th ASH Annual Meeting and Exposition
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[Presentation] Intercellular Mitochondrial Transfer Enhances Metabolic Fitness and Anti-Tumor Effects of CAR T Cells2022
Author(s)
Shinpei Harada, Daigo Hashimoto, Hajime Senjo, Kazuki Yoneda, Zixuan Zhang, Xuanzhong Chen, Ryo Kikuchi, Masahiro Chiba, Hiroyuki Ohigashi, Takahide Ara, Masao Nakagawa, Masashi Suganuma, Rick C. Tsai, and Takanori Teshima
Organizer
64th ASH Annual Meeting and Exposition
