2023 Fiscal Year Annual Research Report
Establishment of the platform for a drug discovery of multiple myeloma by targeting PBK-related signaling pathway
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21K08426
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| Research Institution | Kinjo Gakuin University |
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Principal Investigator |
太田 明伸 金城学院大学, 生活環境学部, 教授 (30438048)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武井 則雄 北海道大学, 医学研究院, 助教 (50523461)
花村 一朗 愛知医科大学, 医学部, 教授 (70440740)
シバスンダラン カルナン 愛知医科大学, 医学部, 講師 (30557096)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 多発性骨髄腫 / PBK / 治療標的分子 / ゲノム異常 / 分子病態 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
背景：多発性骨髄腫（以下MM）の病態は多様であり、再発のMM患者を根治できる治療は無く、分子病態に基づく新たな治療戦略の構築が望まれている。代表者は、Mゲノム編集法や遺伝子発現解析を用いて新規予後不良因子としてPDZ-binding kinase（以下PBK）を発見した。本研究では、PBKノックアウトマウスを用いた生理学的機能の解明、PBK関連分子の同定、新たな作用機序を有する新規治療薬の創出を目指した。
結果：PBK遺伝子破壊（PBK-KO）マウス組織を用いた包括的遺伝子発現解析によって、PBKの破壊ががん遺伝子の活性を低下させることを見出した。また、生体内でPBKが老化に伴う糖代謝変化に影響を及ぼす可能性が示唆された。また、公共のデータベース等を利用したサブ解析から、新規MM悪性化遺伝子FIRRMを見出した。ゲノム編集法によって、樹立したFLAGタグノックイン細胞株と高感度質量分析によって、FIRRMとタンパク間相互作用を示すDNA組み換え修復関連遺伝子FIGNL1の同定に成功した。インビトロにおけるゲノム編集効率評価法を用いてDNA修復能を解析した結果、FIRRM遺伝子を破壊したがん細胞では二本鎖DNA切断後に誘導される相同組換え効率が顕著に減少し、FIRRM-FIGNL1の相互作用はMM細胞の生存率やDNA傷害を誘導する薬剤の感受性に密接に関わる可能性が高いと結論付けた。さらに、1500個の阻害剤ライブラリーを用いた薬剤感受性試験の結果、PBKの高発現は、レナリドミドによるMM細胞の生存率低下に寄与することから、PBKはMM細胞の薬剤感受性因子であることが示唆された。
将来の展望：PBKやFIRRM－FIGNL1の発現はお互いに相関し、その高発現は薬剤感受性を低下させる。これらの分子に対して特異的に作用する創薬はMMの新規治療薬となる可能性が高い。
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[Presentation] LUZP1, a novel CPC colocalizing protein, regulates the constriction velocity of the contractile ring during cytokinesis.2023
Author(s)
Toshinori Hyodo, Muhammad Nazmul Hasan, Mrityunjoy Biswas, Eri Inami, Sivasundaram Karnan, Akinobu Ota, Shinobu Tsuzuki, Yoshitaka Hosokawa, Hiroyuki Konishi.
Organizer
第46回日本分子生物学会
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