2022 Fiscal Year Research-status Report
セレノプロテインP阻害薬スクリーニングによる骨質を改善する2型糖尿病治療薬の開発
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21K08573
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| Research Institution | National Center for Geriatrics and Gerontology |
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Principal Investigator |
石井 清朗 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 研究所 ジェロサイエンス研究センター, 研究員 (80419150)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 骨粗鬆症 / 2型糖尿病 / 薬剤スクリーニング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、2型糖尿病時における骨粗鬆症および骨折のリスクが認識されてきたが、その詳しい原因や機序については不明な点が多かった。申請者は原因の一つとしてセレノプロテインPがIGF-1シグナルに必要な活性化酸素（ROS）を消去することにより骨芽細胞分化を抑制し、2型糖尿病による骨粗鬆症を引き起こすことを発見した。また、スクリーニングの一部に原子間力顕微鏡を用いて、骨量の減少を伴わない骨粗鬆症（骨質の劣化）の検出も行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
セレノプロテインP阻害薬スクリーニングにより、骨粗鬆症を改善する2型糖尿病治療薬の開発を行う。肝臓Cell lineを用いて、既存薬ライブラリー約1,500種をスクリーニングし、その結果、セレノプロテインP遺伝子の転写活性を抑制する既存薬約50種類を同定した。さらにこの中から構造展開の実現可能性が高い化合物について、類似既存薬および周辺化合物を用いて2次スクリーニングを行った。既存薬ライブラリーを用いた一次スクリーニンの中から細胞毒性が低く、構造展開の実現可能性が高い2化合物を選び、類似既存薬及び周辺化合物ライブラリーを用いて2次スクリーニング（それぞれ70化合物と160化合物）を行った。また、スクリーニングの際にヒト、マウス、ラット細胞それぞれを用い、種間での作用の違い、およびセレノプロテインP遺伝子発現だけでなく、培養液に分泌されるセレノプロテインPタンパクの量も測定し、遺伝子発現との相関を検討した。
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| Strategy for Future Research Activity |
2次スクリーニングで効果のあった薬剤を用いて、マウス初代培養肝臓細胞とiPS誘導ヒト肝臓細胞に添加し、セレノプロテインP遺伝子発現および、分泌タンパク質の抑制効果を確認する。マウス個体への投与は筋肉および肝臓でのインスリン抵抗性、および骨量を測定する。
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| Causes of Carryover |
所属施設が変わったこと、新型コロナウイルスの影響、民間の助成金も使用してるという理由で今科研費の消費が少なくなっているが、研究は進んでいる。今後は２次スクリーニングに使用する類似既存薬及び周辺化合物の種類を増やす計画である。
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