2021 Fiscal Year Research-status Report
HGFの脂質輸送アップレギュレーションシステムの解明とIFALD克服への応用
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21K08623
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
松久保 眞 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (00528036)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
家入 里志 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (00363359)
大西 峻 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (10614638)
矢野 圭輔 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (30757919)
加治 建 久留米大学, 医学部, 教授 (50315420)
杉田 光士郎 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 特任助教 (50781514)
武藤 充 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (70404522)
町頭 成郎 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (80404523)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 短腸症候群 / 完全静脈栄養 / 腸管不全関連肝障害 / HGF |
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| Outline of Annual Research Achievements |
IFALD（腸管不全関連肝障害）誘導短腸症候群モデルラットへのHGF投与による肝内脂質輸送促進の検証
小児外科疾患により大量小腸切除を余儀なくされた短腸症候群患児らは、腸管からの栄養吸収障害により完全静脈栄養(TPN)によるサポートを必要とする。これらの患児ではTPNが長期に及ぶと腸管不全関連肝障害(IFALD)を高率に発症し、そのIFALDの管理と治療が生命予後を大きく左右する。当研究グループからはこれまでにIFALDの予防・治療法について多くの基礎・臨床研究報告を発信したが、肝内の脂質輸送機構の観点からの研究は未着手である。今回急性肝再生を強力に促進する増殖因子で、脂肪肝からの回復作用を持つ肝細胞増殖因子(HGF)のIFALDに対する予防・治療効果を検討する。本研究では、IFALD誘導短腸症候群モデルラットを用い、HGFが肝内脂質輸送と排出を促進していることを証明し、IFALD克服のための新規予防・治療法の1つとなり得るかを検証することを目的とする。
まずは、ヒトの半年間に相当する7日間をモデルラットの長期絶食、TPN管理を行いTPN関連肝障害を来すことを確認した。その後に同モデルラットに容量を変えてHGF投与を行いHGFのTPN関連肝障害に対する予防効果の評価を行った。
その後に大量腸管切除手術を行った短腸症候群ラットに絶食TPN管理を行い、IFALD誘導短腸症候群モデルラットを作成し、同モデルラットに対しHGF 投与を行いHGFのIFALDに対する予防効果の評価を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TPN関連肝障害モデルラット、IFALD誘導短腸症候群ラットの作成に成功し、HGF投与による肝障害予防効果を病理組織学的に確認できた。
ただし、肝障害予防効果の一因としてHGFの脂肪肝抑制が関与していることは分かったが、HGFが肝内脂質輸送の促進に作用していることはまだ証明できていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
HGFがIFALDを予防・治療するメカニズムを解明する。
・HGFの肝内脂質輸送への影響の解析(解析手法:RT-PCR、Western Blotなど)
肝臓内の脂質を内因性リポ蛋白に取り込む機序に関与しているapoB100の合成増加により、肝内脂質の内因性リポ蛋白への取り込みは促進される。肝組織内のapoB100、また脂質をapoB100へ転送するミクロソームトリグリセリド輸送蛋白（MTP）をPCR、Western Blot法などで測定し解析することで、HGFの肝内脂質輸送に与える影響の評価を行う。
・HGFの肝内脂質排出への影響の解析(解析手法:血液検査、肝内脂質量測定など)
apoB100によって肝臓内の脂質を取り込んだ内因性リポ蛋白は、VLDLとなって血中に放出され、末梢の組織へ脂質を供給する。肝臓内脂質量測定、血液中のリポ蛋白分画を測定し、肝臓病理検体のNAFLD activity scoreのスコアリングを行い解析することで、HGFの肝臓からの脂質排泄に与える影響の評価を行う
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| Causes of Carryover |
動物実験によるHGF効果の確認が当初の予定より少ない実験動物の数で得られることができた。またCOVID-19情勢に伴い,学会の渡航費がかからず、予算に繰り越しが生じた。
繰り越した予算に関しては、現在までに得られていないHGFの肝障害予防の機序を同定するため更なる動物実験、検査データの解析に使用する消耗品等の追加購入に今後当てる予定である。
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