2022 Fiscal Year Research-status Report
Analysis of the mechanism of cholangiocarcinoma progression based on intertissue crosstalk
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21K08732
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
増井 俊彦 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (20452352)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長井 和之 京都大学, 医学研究科, 講師 (30567871)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ドパミン / 胆管癌 / オルガノイド / 腫瘍内不均一性 / ウィントシグナル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
胆管癌と神経組織は親和性が高いことから、何らかのニューロトランスミッターが胆管癌の悪性度に関与していることを想定される。本研究ではニューロトランスミッターと胆管癌の関係を明らかにすることを目的として研究を行った。その一つであるドパミンに着目し、そのレセプターの発現と進展への影響を、細胞株オルガノイドおよびヒト胆管癌組織由来オルガノイドを用いて検討した。昨年度までに細胞株由来のオルガノイドを用いて５種類あるドパミン受容体のうち、足場非依存性を特徴とする幹細胞性と関与する受容体がD1受容体であること、さらに、ヒト胆管癌組織からオルガノイドでも同様の結果が見られた。本年度は、オルガノイド内の一細胞の発現の挙動に着目し、シングルセルアナリシスを行ったところ、胆管癌オルガノイドは単一ではなく、細胞分化の状態やドパミンシグナルに対する反応が異なる集団ということが明らかとなった。具体的には発現パターンで幹細胞様グループ、胆管細胞様グループ、中間グループの三つの集団に分けることができ、さらに、胆管細胞グループおよび中間グループも二つに分けられた。これらオルガノイドに対してD1受容体をブロックすると、胆管細胞グループではWnt7bの発現が増加し、それによりWnt受容体を介して中間グループの増殖を促していることが示唆された。さらにKEGG pathway map analysis にてDRD1-ERK-FOS-WNT7Bのaxisが示され、TCGAではWnt7bの発現が胆管癌の予後不良因子であることが示されていることから、Wnt7ｂは胆管癌のドパミンシグナルと関係していることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究目的1について、上記、胆管癌からのドパミン分泌を明らかにすることができ、さらにD1受容体を介した外部ドパミン非依存性の幹細胞メカニズムが新たに発見され、順調に進んでいると考えられる。研究目的2の新規治療薬への応用に向けた基礎的検討であるが、胆管癌オルガノイドの一部にドパミンシグナルを介して増殖を促すオートクラインのシステムがあることが示され、その本体はWnt7bであることが示唆されていることから、本年度はWnt7bが実際に増殖等に関与しているかを調べることで、治療的応用への展開を検討する。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度以降は、胆管癌の腫瘍内のドパミンシグナルにおけるheterogeneityにおけるWnt7bの働きに着目し、新規治療薬となりうるかを検討する。さらに、胆管癌におけるドパミンシグナルの幹細胞性に関与するメカニズムの解明、さらに化学療法への抵抗性などを明らかとし、治療薬につながる研究を進める予定である。
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| Causes of Carryover |
COVID-19のため、研究を一時中断する必要があり、また、論文化も遅れたため、そのための費用が次年度に繰り越された。次年度では、論文化、および発表に対する費用として使用される予定である。
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