Analysis of the mechanism of cholangiocarcinoma progression based on intertissue crosstalk

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K08732
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 増井 俊彦 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (20452352)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 長井 和之 京都大学, 医学研究科, 講師 (30567871)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: ドパミン / 胆管癌 / オルガノイド / 腫瘍内不均一性 / ウィントシグナル

Outline of Annual Research Achievements

胆管癌と神経組織は親和性が高いことから、何らかのニューロトランスミッターが胆管癌の悪性度に関与していることを想定される。本研究ではニューロトランスミッターと胆管癌の関係を明らかにすることを目的として研究を行ってきた。その一つであるドパミンに着目し、そのレセプターの発現と進展への影響を、細胞株オルガノイドおよびヒト胆管癌組織由来オルガノイドを用いて検討した。昨年度までに細胞株由来のオルガノイドを用いて５種類あるドパミン受容体のうち、足場非依存性を特徴とする幹細胞性と関与する受容体がD1受容体であること、さらに、ヒト胆管癌組織からオルガノイドでも同様の結果が見られた。また、オルガノイド内の一細胞の発現の挙動に着目し、シングルセルアナリシスを行ったところ、胆管癌オルガノイドは単一ではなく、細胞分化の状態やドパミンシグナルに対する反応が異なる集団ということが明らかとすることができた。具体的には発現パターンで幹細胞様グループ、胆管細胞様グループ、中間グループの三つの集団に分けることができ、さらに、胆管細胞グループおよび中間グループも二つに分けられた。これらオルガノイドに対してD1受容体をブロックすると、胆管細胞グループではWnt7bの発現が増加し、それによりWnt受容体を介して中間グループの増殖を促していることが示唆された。さらにKEGG pathway map analysis にてDRD1-ERK-FOS-WNT7Bのaxisが示され、TCGAではWnt7bの発現が胆管癌の予後不良因子であることが示されていることから、Wnt7bは胆管癌のドパミンシグナルと関係していることが示唆された。本年度は本研究をまとめ、Cancer Sci. 2023 Apr;114(4):1324-1336. doi: 10.1111/cas.15676として論文化して公表した。さらに幹細胞フェノタイプを持つ中間グループのマーカーを指標として胆管癌における幹細胞の同定を試みにつなげている途上である。