2022 Fiscal Year Research-status Report
Development of therapeutic agents for glioblastoma based on the synthesis of bronanserin metabolites and new derivatives
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21K09142
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
清水 忠 兵庫医科大学, 薬学部, 教授 (40509022)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
篠山 隆司 神戸大学, 医学部附属病院, 教授 (10379399)
大森 志保 兵庫医科大学, 薬学部, 助教 (90379488)
中尾 周平 兵庫医科大学, 薬学部, 助教 (90868605)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ブロナンセリン / 代謝物 / 膠芽腫 / 探索合成 / 作用メカニズム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2022年度は、まず、代謝物M1の抗がん作用の阻害メカニズム解析を行った。その結果。BLO-M1は、膠芽腫細胞(U251, T98G)それぞれにおいてBLOよりも4倍程度強い活性を示すことを明らかとした。さらに、細胞骨格形成経路との関連性を検討した結果、U251細胞ののアクチンフィラメント形成がIC50付近(10μM)で減弱することを見出した。一方、スクラッチ圧政による遊走抑制効果を検討したところ、IC50付近(10μM)では効果が弱く、20μMで抑制効果を示していた。この結果は、BLOとは異なるメカニズムを有していることが示唆された。
次に、主要代謝物のBLO-M1のin vivo実験も志向したスケールアップのための合成ルート改良を行った。ミリグラムスケールの合成法では低収率かつ最終生成物の生成が困難であったことから、無保護のピペラジンを導入段階を、片方のBoc保護されたピペラジンの導入、続く脱保護による方法に変更することでBLO-M1のグラムスケール合成法を確立した。
さらに。活性向上を目指したBLO誘導体の合成を行った。BLO誘導体を13個合成し、悪性神経膠芽腫細胞 (U251) 細胞増殖率の変化で評価を行なった。その結果、AM2, 5, 6の活性が大きく上昇し、BLO-M1の知見も踏まえ、ピペラジン環4位の窒素は無置換が望ましく、水素結合ドナーとしての働きが活性発現に寄与している可能性が示唆された。
2023年度は、BLO-M1の活性メカニズム解明を引き続き行い、さらに、動物モデルにおいて活性を示すことを明らかとしていく予定である。また、誘導体合成では、炭素環部分の縮環やヘテロ原子の導入、ベンゼン環部分の構造変換を行い、更なる構造活性相関データを取得する計画である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初予定したBLOの膠芽腫細胞増殖抑制メカニズム研究は論文掲載が確定したため、予定以上の成果が得られている。さらに、BLOよりも高活性を有する代謝物BLO-M1を見出し、その作用メカニズムの一部についても解明が進んでいる。さらに、誘導体合成の合成化合物数も当初の予定に近づき、必要となる構造活性相関も明らかとなりつつ。このため、最低限の成果は得られたものと考えており、おおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
2023年度の研究では、BLO-M1の活性メカニズムおよびin vivoでの効果を確認する研究を進めると共に、探索合成によりBLO-M1よりも高活性な誘導体の取得を目指した研究を進めることを予定している。
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| Causes of Carryover |
理由の1つとして、2022年度に計画していた作用メカニズム解明研究において、抗体を用いた研究が行えていない点が挙げられる。また、高活性化合物が新規化合物であった場合には、動物モデルを用いた薬物動態実験を行う必要があったが、既に安全性プロファイルが明らかとなっている既知代謝物のBLO-M1が有望な抗がん活性を有していたため、薬物動態実験を行う必要がなかった。2023年度には、動物モデルに用いる新規化合物の選定を行うので、次年度使用予算により研究を進める計画である。
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