2022 Fiscal Year Research-status Report

去勢抵抗性前立腺癌における細胞間連絡機構を介した進展機序の解明と分子基盤

Research Project

Project/Area Number	21K09406
Research Institution	Nagoya City University
Principal Investigator	内木拓名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (50551272)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	河合憲康名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (20254279) 内木綾名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (20509236) 永井隆名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (20813447) 惠谷俊紀名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (30600754) 飯田啓太郎名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (30713945) 安井孝周名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40326153) 野崎哲史名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 研究員 (50813432)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords	去勢抵抗性前立腺癌 / 細胞間連絡
Outline of Annual Research Achievements	前立腺癌の治療において解決すべき課題は、ホルモン療法中に抵抗性を獲得することである。去勢抵抗性となる機序は完全に解明されておらず、その病態を解明するためのモデルも少ない。私たちはこれまで、独自の転移動物モデルを樹立し、いくつかの増殖メカニズムの解明を行ってきた。今回そのモデル解析にて、抵抗性獲得とともに発現が低下する遺伝子connexin43(Cx43)を同定した。Cx43は細胞同士におけるマイクロRNAなどの分子輸送を担うタンパク質であり、ゲノムデータベースを用いた解析にて、ヒト前立腺におけるCx43タンパクの低発現は、予後不良因子となりうることを証明した。これらの成果を踏まえ、Cx43によって構成される細胞間コミュニケーションの低下を介して獲得される、未知の去勢抵抗性前立腺癌の進展メカニズムを解明する。それにより新たな治療法の樹立に向けた分子基盤を確立することを目的とした。今回、TCGAの癌ゲノムデータベースやGene Expression Omnibusを用い、ヒト前立腺全摘検体や針生検検体におけるCx43の発現と、予後や臨床パラメータに関してin silico解析を行った。その結果、Cx43の発現変化は、去勢抵抗性前立腺癌の予後と相関することを見出した。また、CRPC細胞株であるPCai1にCx43を安定導入した細胞株を樹立したところ、去勢環境下での著しい増殖抑制効果を認めた。またアポトーシスの誘導も認めることから、Cx43の発現回復によって増殖制御能が獲得される可能性が示唆された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason in silico解析、およびin vitro解析が、当初の予定どおりに進んでいる
Strategy for Future Research Activity	当科における前立腺全摘検体の免疫組織学的検討や、in vivoでの評価を行って、マイクロRNAのステータスも踏まえた解析を行っていく予定である。
Causes of Carryover	抵抗性獲得とともに発現が低下する遺伝子connexin43(Cx43)によって構成される細胞間コミュニケーションの低下を介して獲得される、未知の去勢抵抗性前立腺癌の進展メカニズムを解明することを目的とした研究である。計画自体は順調な滑り出しであったがCOVID-19による通常の医療業務が大幅に変更となり、予定していた研究を進めることができなかった。また国際・国内学会出張も計画していたが、出張することもできなかった。このため次年度使用が生じた。特にin vivoにおけるCx43機能解析と関連マイクロRNAの発現解析とRNAi技術を用いたCx43の機能抑制および導入安定発現による癌増殖メカニズムの検証を加速させる。