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2021 Fiscal Year Research-status Report

自然免疫からみた羊膜の維持・修復機構:前期破水の予防・治療をめざして

Research Project

Project/Area Number 21K09540
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

最上 晴太  京都大学, 医学研究科, 講師 (40378766)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 近藤 英治  京都大学, 医学研究科, 准教授 (10544950)
千草 義継  京都大学, 医学研究科, 助教 (80779158)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords前期破水 / 羊膜 / 創傷治癒 / 絨毛膜下血腫 / 上皮間葉転換
Outline of Annual Research Achievements

1.羊膜のリモデリングと恒常性維持:2021年度は、絨毛膜羊膜炎を原因とするヒトの前期破水症例を組織学的に解析した。まず卵膜へのストレス、損傷状態をみるため、アポトーシスマーカーのcleaved-caspase 3の免疫蛍光染色を行ったところ、陽性細胞は、感染症例の羊膜細胞にはほとんどみられなかった。つまり、感染による羊膜へのダメージはネクローシスが優勢であり、アポトーシスはほとんど生じていないことが判明した。次に増殖マーカーであるki67の免疫蛍光染色を行うと、前期破水症例ではki67陽性の上皮細胞が有意に増加し、さらに非胎盤側の羊膜に比べて、胎盤側の羊膜で増加していた。これは羊膜が感染のストレスを受けながらも、組織修復・防御反応として羊膜細胞を増殖させている可能性があり、羊膜でリモデリングが行われている可能性が示唆された。

2. 自然免疫による羊膜の修復機構:子宮内出血(絨毛膜下血腫)も、感染と同様、前期破水・早産の重要な原因である。2021年度は、絨毛膜下血腫による破水症例を組織学的に解析した。絨毛膜下血腫群の羊膜上皮細胞では、間葉細胞マーカーであるvimentinが発現しており、上皮間葉転換(epithelial mesenchymal transition, EMT)が生じていることが明らかになった。上皮細胞マーカーであるE-cadherinは上皮細胞に同時に発現しており、出血部の羊膜では部分的な上皮間葉転換(partial EMT)が生じていると考えられた。妊娠マウス子宮内出血モデルを作成したところ、マウスでもやはり出血により羊膜上皮細胞のEMTが生じることを証明した。EMTは組織修復に関与することが報告されており、羊膜でも凝固因子、ヘム鉄、あるいは炎症性サイトカインによるEMTを介した組織修復が行われている可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

1.羊膜のリモデリングと恒常性維持:本テーマは、予定通り進捗している。一方、新たにプロスタサイクリンによる羊膜修復機構について解析を進めており、予想以上に進捗している。本テーマでは、プロスタグランジンが羊膜の修復にかかわる可能性につき、検討を行った。ヒト破水症例では破水部の羊膜間葉細胞でプロスタグランジン産生酵素のCOX-2発現が増加していた。一方、CD68陽性マクロファージには、COX-2の発現はほとんどみられなかった。そこで妊娠マウス前期破水モデルを観察すると、破水部羊膜ではやはりCOX-2発現の増加がみられた。さらにこのマウスをCOX-2阻害剤であるインドメタシンを投与して破水させると、羊膜の修復が阻害された。さらにプロスタサイクリン受容体阻害薬を用いても、羊膜修復の阻害がみられ、逆にプロスタサイクリン受容体アゴニストのIloprostを破水部に投与すると、創傷治癒が促進されることを発見した。

2. 自然免疫による羊膜の修復機構:本テーマも予定通り進捗している。ヒト絨毛膜下血腫症例を組織的に解析すると、羊膜へのマクロファージ遊走が増加していた。さらに絨毛膜下血腫群ではCD86陽性のM1型(炎症性)マクロファージが優勢であったのに対し、対照群ではM2型(創傷治癒型)のマクロファージが優勢であった。EMTが創傷治癒を促進していることを裏付けるように、EMTの近傍の羊膜間葉細胞層では、myofibroblastが多数出現し、Trichrome染色によるコラーゲン層の肥厚がみられた。つまり出血による何らかの因子がマクロファージの遊走、活性化を引き起こし、これが羊膜上皮細胞のEMTを促進して羊膜創傷治癒を行っているという機構を、現在考えている。

Strategy for Future Research Activity

1. 羊膜のリモデリングと恒常性維持: 前期破水、早産では、胎児フィブロネクチンが増加し早産のマーカーとして使用されている。一方、胎児フィブロネクチンのExtra domain-A (EDA)というコンポーネントが皮膚などの創傷治癒にかかわっていることが報告されている。2022年度は、EDAと羊膜の修復機構とのかかわりにつき、特に羊膜細胞の増殖との関係を探索する。

2. 自然免疫による羊膜の修復機構:本テーマでは、今後子宮内出血によるEMTを誘導する因子を同定を目指す。TGF-β経路は、EMTを誘導する主要な経路であるが、この経路が活性化しているかどうか羊膜のSmad3/4蛋白のリン酸化を解析する。さらにEMTを阻害すると羊膜の創傷治癒も阻害されるか妊娠マウスで解析する。これは我々の作製した胎仔マクロファージコンディショナルノックアウトマウスを用いて、マクロファージがEMTに必須であるかもさらに追求する。一方、培養系で胎児マクロファージを用いた研究はこれまでにほとんどない。子宮内のResident マクロファージによる実験を行うため、ヒト胎盤からのマクロファージ(Hofbauer cells)を単離、培養系を確立する。一方、臍帯静脈血より単球を単離し、これをCSF1で刺激後にIFN-γ、あるいはIL-4, 13などのサイトカインで刺激し、それぞれM1, M2胎児マクロファージを樹立して羊膜再生実験に使用する。
プロスタサイクリンによる羊膜再生のテーマでは、プロスタサイクリン受容体(IP)欠損マウスを共同研究者の旭川医科大学薬理学教室より譲受し、胎仔IP欠損マウスを用いてマウス前期破水モデルを作成し、プロスタサイクリンによる羊膜の創傷治癒機構の解析を行う。

Causes of Carryover

今年度に依頼したサンプル解析が終了していないため。
解析結果が出たら解析料の支払いに充てる予定。

  • Research Products

    (27 results)

All 2022 2021

All Journal Article (14 results) (of which Peer Reviewed: 10 results,  Open Access: 1 results) Presentation (10 results) Book (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] The effect of celecoxib for treatment of preterm labor on fetuses during the second trimester of pregnancy: A pilot case series2022

    • Author(s)
      Miki Ohtsuki, Yoshitsugu Chigusa, Haruta Mogami, Akihiko Ueda, Kaoru Kawasaki, Ken Yamaguchi, Masaki Mandai, Eiji Kondoh
    • Journal Title

      Taiwan J Obstet Gynecol

      Volume: 61 Pages: 277-281

    • DOI

      10.1016/j.tjog.2022.02.015.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The significance of clinical symptoms of subchorionic hematomas, "bleeding first", to stratify the high-risk subgroup of very early preterm delivery2022

    • Author(s)
      Megumi Aki, Miyu Katsumata, Koji Yamanoi, Akihiko Ueda, Baku Nakakita, Hirohiko Tani, Kaoru Kawasaki, Yoshitsugu Chigusa, Haruta Mogami, Masaki Mandai, Eiji Kondoh
    • Journal Title

      Taiwan J Obstet Gynecol

      Volume: 61 Pages: 243-248

    • DOI

      10.1016/j.tjog.2022.02.011

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Aplastic Anemia Treated with Eltrombopag during Pregnancy2022

    • Author(s)
      Suminaga Yuri、Chigusa Yoshitsugu、Kondo Tadakazu、Okamoto Haruko、Kawamura Yosuke、Taki Mana、Mandai Masaki、Mogami Haruta
    • Journal Title

      Case Reports in Obstetrics and Gynecology

      Volume: 2022 Pages: 1~4

    • DOI

      10.1155/2022/5889427

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mini‐review: Wound healing of amnion and macrophages2022

    • Author(s)
      Mogami Haruta
    • Journal Title

      Journal of Obstetrics and Gynaecology Research

      Volume: 48 Pages: 563~567

    • DOI

      10.1111/jog.15161

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 前期破水・早産と血液凝固線溶2022

    • Author(s)
      最上晴太、近藤英治
    • Journal Title

      産科と婦人科

      Volume: 89 Pages: 121-126

  • [Journal Article] Lower systolic blood pressure levels in early pregnancy are associated with a decreased risk of early-onset superimposed preeclampsia in women with chronic hypertension: a multicenter retrospective study2021

    • Author(s)
      Ueda Akihiko、Hasegawa Masaaki、Matsumura Noriomi、Sato Hiroshi、Kosaka Kenzo、Abiko Kaoru、Yoshioka Shinya、Yoshida Takaaki、Tatsumi Keiji、Higuchi Toshihiro、Fujita Kohei、Sasaki Shoko、Goto Masaki、Takai Hiroshi、Chigusa Yoshitsugu、Mogami Haruta、Sagawa Norimasa、Mandai Masaki、Kondoh Eiji
    • Journal Title

      Hypertension Research

      Volume: 45 Pages: 135~145

    • DOI

      10.1038/s41440-021-00763-6

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Maternal near-miss attributable to haemorrhagic stroke in patients with hypertensive disorders of pregnancy in Japan: A national cohort study2021

    • Author(s)
      Ueda Akihiko、Chigusa Yoshitsugu、Mogami Haruta、Nakita Baku、Ohtera Shosuke、Kato Genta、Horie Akihito、Mandai Masaki、Kondoh Eiji
    • Journal Title

      Pregnancy Hypertension

      Volume: 25 Pages: 240~243

    • DOI

      10.1016/j.preghy.2021.07.244

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Three-dimensional human placenta-like bud synthesized from induced pluripotent stem cells2021

    • Author(s)
      Sato Mai、Inohaya Asako、Yasuda Eriko、Mogami Haruta、Chigusa Yoshitsugu、Kawasaki Kaoru、Kawamura Yosuke、Ueda Yusuke、Takai Hiroshi、Mandai Masaki、Kondoh Eiji
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 11 Pages: 14167

    • DOI

      10.1038/s41598-021-93766-9

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Chronic abruption-oligohydramnios sequence (CAOS) revisited: possible implication of premature rupture of membranes2021

    • Author(s)
      Chigusa Yoshitsugu、Mogami Haruta、Minamiguchi Sachiko、Kido Aki、Ishida Ayami、Kurata Yasuhisa、Yasuda Eriko、Kawasaki Kaoru、Horie Akihito、Yamaguchi Ken、Mandai Masaki、Kondoh Eiji
    • Journal Title

      The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine

      Volume: 20 Pages: 1~7

    • DOI

      10.1080/14767058.2021.1929159

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] CT scan assessment of intrauterine balloon tamponade failure for the treatment of atonic postpartum haemorrhage: implications for treatment2021

    • Author(s)
      Kondoh E、Chigusa Y、Ueda A、Mogami H、Yamaguchi K、Mandai M
    • Journal Title

      BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology

      Volume: 128 Pages: 1726~1731

    • DOI

      10.1111/1471-0528.16724

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 前置胎盤2021

    • Author(s)
      最上晴太、近藤英治
    • Journal Title

      産科と婦人科

      Volume: 88 Pages: 1183-1188

  • [Journal Article] 胎盤位置異常(前置胎盤・低置胎盤)における帝王切開術を行うにあたっての患者説明2021

    • Author(s)
      最上晴太、近藤英治
    • Journal Title

      臨床婦人科産科

      Volume: 75 Pages: 99-104

  • [Journal Article] 胎生期から出生後における児の細菌叢の形成2021

    • Author(s)
      久保 のぞみ、最上 晴太、万代 昌紀、近藤 英治
    • Journal Title

      日本周産期・新生児医学会雑誌

      Volume: 57 Pages: 243~250

    • DOI

      10.34456/jjspnm.57.2_243

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 感染症 助産力アップ!周産期のガイドライン深堀りドリル208問2021

    • Author(s)
      最上晴太 近藤英治
    • Journal Title

      PERINATAL CARE

      Volume: 新春増刊 Pages: 46-54

  • [Presentation] 前期破水の発症メカニズムとその治癒の可能性 シンポジウム 妊娠維持のための胎芽・胎児環境解析の進歩2021

    • Author(s)
      最上晴太
    • Organizer
      第73回日本産科婦人科学会学術講演会
  • [Presentation] 産科救急に立ち向かう2021

    • Author(s)
      最上晴太
    • Organizer
      京都府助産師会 2021年度定期研修会
  • [Presentation] 妊娠中の栄養と体重管理 母子栄養セミナー ~赤ちゃんの発育のために~2021

    • Author(s)
      最上晴太
    • Organizer
      令和3年度 母子保健関係者対象母子保健啓発事業 公益財団法人母子衛生研究会
  • [Presentation] CX3CR1-positive fetal macrophages promote the healing of ruptured amnion through TGF-β1-mediated epithelial-mesenchymal transition2021

    • Author(s)
      Yosuke Kawamura, Haruta Mogami, Eriko Yasuda, Asako Inohaya, Yusuke Ueda, Kaoru Kawasaki, Yoshitsugu Chigusa, Eiji Kondoh, Masaki Mandai
    • Organizer
      第73回日本産科婦人科学会学術集会
  • [Presentation] Mucus-associated proteins are required for maintenance of pregnancy2021

    • Author(s)
      Yusuke Ueda, Haruta Mogami, Eriko Yasuda, Asako Inohaya, Yosuke Kawamura, Kaoru Kawasaki, Yoshitsugu Chigusa, Eiji Kondoh, and Masaki Mandai
    • Organizer
      第73回日本産科婦人科学会学術集会
  • [Presentation] High shear stress may damage the intervillous trophoblasts and induce endothelial dysfunction2021

    • Author(s)
      Inohaya Asako Chigusa Yoshitsugu, Kondoh Eiji, Yasuda Eriko1, Takakura Masahito, Ueda Yusuke, Kawamura Yosuke, Io Shingo, Kawasaki Kaoru, Mogami Haruta, Mandai Masaki
    • Organizer
      第73回日本産科婦人科学会学術集会
  • [Presentation] 羊膜中のマクロファージはTGF-β1を介した上皮間葉転換により破水部の治癒を促進する2021

    • Author(s)
      川村 洋介, 最上 晴太, 安田 枝里子, 猪早 阿紗子, 高倉 賢人, 上田 優輔, 千草 義継, 近藤 英治, 万代 昌紀
    • Organizer
      第42回日本炎症・再生医学会
  • [Presentation] CX3CR1陽性マクロファージはEMTを誘導して破水した羊膜の治癒を促進する2021

    • Author(s)
      川村 洋介, 最上 晴太, 安田 枝里子, 猪早 阿紗子, 高倉 賢人, 上田 優輔, 川崎 薫, 千草 義継, 近藤 英治, 万代 昌紀
    • Organizer
      第57回日本周産期新生児医学会学術集会
  • [Presentation] 羊膜再生におけるプロスタグランジンの役割についての検討2021

    • Author(s)
      高倉 賢人, 最上 晴太, 松坂 優, 安田 枝里子, 猪早 阿紗子, 上田 優輔, 川村 洋介, 千草 義継, 万代 昌紀
    • Organizer
      第29回日本胎盤学会学術集会・第39回日本絨毛性疾患研究会
  • [Presentation] 絨毛膜下血腫は羊膜の上皮間葉転換を生じる2021

    • Author(s)
      安田 枝里子, 最上 晴太, 松坂 優, 猪早 阿紗子, 髙倉 賢人, 上田 優輔, 川村 洋介, 千草 義継, 近藤 英治, 万代 昌紀
    • Organizer
      第29回日本胎盤学会学術集会・第39回日本絨毛性疾患研究会
  • [Book] 前期破水 産科婦人科疾患最新の治療2022-20242021

    • Author(s)
      最上晴太 編:吉川史隆、大須賀穣、杉山隆
    • Total Pages
      298
    • Publisher
      南江堂
    • ISBN
      978-4-524-23056-3
  • [Book] 帝王切開 分娩・産褥期の正常と異常/周産期感染症2021

    • Author(s)
      最上晴太 近藤英治 編:藤井知行、永松 健
    • Total Pages
      392
    • Publisher
      中山書店
    • ISBN
      978-4-521-74763-7
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 妊婦治療に関する技術開発2021

    • Inventor(s)
      最上晴太、近藤英治、上田優輔、伴野由季、岩澤大二郎、黒川祐人
    • Industrial Property Rights Holder
      最上晴太、近藤英治、上田優輔、伴野由季、岩澤大二郎、黒川祐人
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2021-140023

URL: 

Published: 2022-12-28  

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