Development of a fragment-based docking method based on statistical mechanics of molecular liquids

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K12106
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 62010:Life, health and medical informatics-related
• Research Institution: Tokyo Institute of Technology
• Principal Investigator: Sugita Masatake 東京工業大学, 情報理工学院, 研究員 (30737523)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: インシリコ創薬 / ドッキング / 3D-RISM / 溶媒和

Outline of Final Research Achievements

This study aimed to develop a docking method that can predict the binding pose and binding affinity of a ligand molecule with accurate incorporation of the solvation effect based on the 3D-RISM theory. In order to achieve the above objective, we developed a method to predict the binding affinity based on the distribution of multiple fragments of the ligand molecule around the protein, and confirmed that the exact binding poses of the small molecule ligand can be identified. We also attempted to develop an ensemble docking method that takes into account the fluctuations of the protein molecule, and confirmed that this method can predict the binding site of a ligand fragment even in the absence of a co-crystal structure with the ligand molecule. Furthermore, we confirmed that this method can be applied to the prediction of permeation pathways of polyatomic ions.

Free Research Field

生命分子計算

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究で開発した手法は溶質分子だけではなく溶媒分子も原子レベルの解像度で取り扱った上でドッキングを行う。それは、通常分子動力学シミュレーションを用いたハイコストな方法でしか計算することが出来なかった、溶質・溶媒間の水素結合の影響を加味した上で、リガンド分子の結合部位や結合親和性を予測することを可能とした。それはドッキング計算の予測精度を高めるためのこれまでに無いアプローチであった。溶媒分子を原子レベルの解像度で扱うことは通常のドッキングでは予測が不可能な“水やイオンを介したリガンドの結合”の予測も可能とする。この点も既存のドッキング手法では達成することが不可能な点であった。