Development of protein-ligand binding free energy prediction technique based on free energy inequality

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K12130
• Research Institution: Ritsumeikan University
• Principal Investigator: 菊地 武司 立命館大学, 生命科学部, 教授 (90195206)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 結合自由エネルギー / ファインマン自由エネルギー不等式 / RISM理論 / 陽溶媒

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、ファインマンの自由エネルギー不等式に基づく相対的結合自由エネルギーの予測法(Method based on free energy inequality of Feynman (Method　based on FEIF)) に新たにあらわに溶媒効果を取り入れることである。これまでの方法（T. Ashida and T. Kikuchi, J. Comut-Aided Mol. Des. 27, 479 (2013), T. Ashida and T. Kikuchi, J. Comut-Aided Mol. Des.34, 647 (2020)）では、分子動力学シミュレーションの部分は陽溶媒を用いていたが、ファインマンの自由エネルギー不等式による相対的結合自由エネルギー計算の部分は陰溶媒を用いた計算、すなわちMM-GB/SA法を用いている。そして、自由エネルギー摂動法（FEP法）、MM-PB(GB)/SA法、線形相互作用エネルギー（LIE）法と同程度の結果が得られている（r2=0.7-0.8程度。ただしr2は決定係数）。本研究では、この部分の計算にreference interaction site model (RISM)理論の導入を試みた。つまりRISMを用いて陽溶媒をFEIEに取り込むことにより、比較的計算コストに比して溶媒和自由エネルギーの計算精度の高い方法の開発を図った。本研究においては、まず方法論の完成を目指し、Pim-1キナーゼの阻害剤の結合自由エネルギー計算への応用を試みた。その結果、大幅な改善が見られた。
最終的にはFEIF法をSARS-CoV-2に関連するACE阻害剤ドメイン－リガンド系へ応用し、Covid-19治療薬候補の提案を試みることを予定していたが、RISMパラータの調整に予想以上の時間がかかり実行には至らなかった。