Genomic DNA stabilization by novel mechanism of DNA damage tolerance

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K12241
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 63020:Radiation influence-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Tateishi Satoshi 熊本大学, 発生医学研究所, 講師 (00227109)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: RAD18 / 複製ストレス / 損傷乗越え複製 / DNA複製開始の制御

Outline of Final Research Achievements

E3 enzyme, RAD18 mono-ubiquitinates the PCNA protein, thereby inducing a special DNA polymerase eta to the site of DNA lesion that can overcome the lesion to continue replication (translesion synthesis). This allows DNA replication to resume and resolve the replication stress caused by DNA lesion. RAD18 may alleviate replication stress by a different mechanism than by translesion synthesis. We found that efficiency of initiation step of replication is reduced in RAD18-deficient cells. The present study reveals that “regulation of replication initiation” and “regulation of translesion synthesis” by RAD18 are independent pathways. We also found that RAD18 stabilizes replication initiation by interaction of RAD18 with specific protein. It is hypothesized that stabilized replication initiation compensates for the replication of arrested replication forks.

Free Research Field

ゲノムDNAの安定性の維持機構の解明

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

複製ストレスを緩和するメカニズムが細胞には備わっており、発癌を抑制し老化の進行を抑制するために、それを理解することが重要である。RAD18欠損細胞では、DNA複製開始のステップが低下していることがわかった。複製開始のステップが抑制されると、細胞老化が誘導されることが示唆された。複製開始の頻度が低下したマウスでは、発癌頻度が増加することが報告されている。このため、RAD18による複製開始の安定化が、複製ストレスの解消および細胞老化の抑制にどのような影響を与えるのか明らかにすることは重要である。