2023 Fiscal Year Annual Research Report
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21K12694
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| Research Institution | Hokuriku University |
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Principal Investigator |
高橋 達雄 北陸大学, 薬学部, 教授 (50445904)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 宏一 北陸大学, 薬学部, 准教授 (70257484)
佐藤 友紀 北陸大学, 薬学部, 准教授 (30367495)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 変形性関節症 / フラバノン / リクイリチゲニン / 疾患修飾性OA治療薬 / 軟骨細胞 / 滑膜細胞 / 酸性オリゴペプチド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
変形性関節症（OA）は高齢者に好発する慢性の関節疾患であり、関節機能の低下をもたらすためQOL低下の大きな要因となっている。本研究の目的は、関節軟骨の修復作用を有する疾患修飾性OA治療薬を創製し、軟骨細胞培養系およびOAモデルマウスを用いてその有効性を立証することである。
複数のフラバノンを用いて検証した結果、リクイリチゲニン（4´,7-dihydroxyflavanone）が軟骨細胞の増殖とそれに伴う軟骨基質の産生を最も強力に増加させたため、疾患修飾性OA治療薬の最も有力な候補であることが示唆された。また、OAの病態進展には、炎症性サイトカインおよびプロテアーゼの産生促進作用を有するインターロイキン（IL）-1βが関与するとされているが、リクイリチゲニンはIL-1βを処置した滑膜細胞におけるIL-6とマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）-1の培地中への分泌を抑制した。我々は、リクイリチゲニンによる軟骨細胞の増殖にはエストロゲン受容体が関与していることを明らかにしたが、リクイリチゲニンによるIL-1β誘導性のIL-6とMMP-1の産生抑制作用にはエストロゲン受容体は関与せず、C/EBPβの核内濃度の低下が関与していることを明らかとした。
OAモデルマウスへのリクイリチゲニンの経口投与はOAによる関節病変を改善したが、我々はリクイリチゲニンのOA治療効果を増強する目的で骨輸送担体として機能する酸性オリゴペプチド（アスパラギン酸ヘキサペプチド＝D6）をリクイリチゲニンに付加した。D6を付加したリクイリチゲニンは、リクイリチゲニンよりもOAモデルマウスの関節病変を強く改善したことから、D6を付加したリクイリチゲニンが疾患修飾性OA治療薬としての機能を最も強く発揮することが明らかとなった。
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