2023 Fiscal Year Annual Research Report
骨髄不全症モデルiPS細胞におけるADH5/ALDH2に着目した病態・治療法検討
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21K15362
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
牟 安峰 京都大学, 生命科学研究科, 助教 (20894455)
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2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | Fanconi anemia / ADH5 / ALDH2 / UBE2T / ゲノム不安定性 / 造血分化 / FANCD2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、日本人FA患者サンプルの遺伝子診断に従事する中で、医薬基盤研究所のJCRB細胞バンクから入手した小児再生不良性貧血症例サンプルをエクソーム解析に附し、7例のADH5/ALDH2欠損症（Aldehyde Degradation Deficiency Syndrome, ADDSと命名）を同定した。ADDSにおいて、臨床所見はきわめて FA に類似した。造血幹細胞において内因性ホルムアルデヒドが産生され、ADH5と ALDH2が協調してその除去を行っていること、除去が不十分な場合ゲノム損傷が引き起こされ、FA経路によって修復されること、これらの防護機構の不全状態では造血幹細胞の障害が惹起されることを示している。その後、Zebrafish疾患モデルを用いFA及びADDSの病態を解析し、ADH5を高発現させたFAモデルのZebrafishがフェノタイプの改善を示した。これに基づき、ADH5の活性化剤の開発の可能性を提案する研究論文を筆頭著者および責任著者として発表した。また、FAのiPSモデル細胞による病態の分子基盤解明と治療法開発を目的として、FAの患者由来のiPSモデル細胞の作製に成功した。ヒストン脱メチル化酵素のインヒビターやホルムアルデヒドのスカベンジャー複数を用いて、ADDSおよびFAのiPSモデル細胞における造血分化の有用性を示した。さらに、FAおよびADDSモデルのiPS細胞を用いたゲノム編集技術を通じて、遺伝子治療の可能性についても検討した。さらに、ADD及びFAの患者由来のiPS細胞を用いて、これらの疾患の発症メカニズムや治療法に関する研究を進めている。
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