Th17分化障害、自己免疫疾患に着目したSTAT1機能獲得型変異の病態解明

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K15865
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 坂田 園子 広島大学, 病院(医), 寄附講座助教 (50897907)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: STAT1機能獲得型変異 / サイトカイン / Th17細胞 / インターフェロノパチー

Outline of Annual Research Achievements

【STAT1機能獲得型変異（STAT1-GOF）患者におけるTh17細胞減少の分子基盤の解明】
健常者およびSTAT1-GOF患者由来のナイーブT細胞（CD45RA+CD4+ T細胞）を、Th17細胞への分化条件のもとで培養した。その後、IL-17A, IL-17F, IL-22産生細胞の割合を解析し、Th17細胞への分化状況を評価した。上清中のIL-17A, IL-17Fを測定し、分化誘導で得られたTh17細胞から分泌されるサイトカインを評価した。Th17細胞の分化条件に、IFN-α, IFN-γ, IL-27を添加することで、患者でTh17細胞の分化・増殖が過剰に抑制されるか検討をおこなった。その結果、患者ではTh17細胞の分化・増殖が過剰に抑制されることが確認された。また、上記の個々のサイトカインに対する中和抗体（抗IFN-α抗体、抗IFN-γ抗体、抗IL-27抗体）を加えて培養を行うことで、Th17細胞の分化・増殖がどのように変化するかを評価したところ、分化・増殖の回復を認めた。さらに、複数抗体のカクテルや、STAT1の機能を抑制するJAK阻害薬存在下での培養においても、Th17細胞の分化・増殖は回復することが確認された。Th17細胞の分化・増殖が回復する条件が確立されたため、患者数を増やして検討を行った。これら一連の研究により、Th17細胞の分化・増殖を抑制する鍵となるサイトカインが同定された。
【I型インターフェロノパチーに着目した自己免疫疾患の分子基盤の解明】
シングルセルRNA-seqを行い患者におけるI型インターフェロン過剰の分子病態を調査した。その結果、STAT1-GOF患者では幅広いリンパ球サブセットにおいて、IFN-α, IFN-γで誘導される遺伝子群が亢進していることを見いだした。