新規SNPに基づくSGLT2阻害薬によるNASH個別化医療の開発

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K15914
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 中嶋 駿介 旭川医科大学, 医学部, 講師 (80596289)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: NASH / STAT3 / PTPRD / Dapagliflozin

Outline of Annual Research Achievements

申請者はこれまでにNASH病態に関わる一塩基多型（SNP）として新規のPTPRD rs35929428を同定し、その機能として肝細胞におけるSTAT3の脱リン酸化を亢進する ことで肝線維化進展に関与することを見出し、NASHとSTAT3の関連を報告してきた。
NASH治療薬として糖尿病治療薬であるSGLT2阻害薬(SGLT2i) が注目されているが、臨床においてnon-responderを経験する。またSGLT2iとSTAT3の関連を示唆する報告もされており、SGLT2iには多様な作用が認められる。
SGLT2iを12か月間投与した少数例の糖尿病合併NASH症例の検討において、血小板の増加、Fib-4 indexの低下、MRエラストグラフィーにおける肝硬度の低下がみられ、SGLT2iは肝線維化改善作用を有する可能性が示唆された。
ヒト肝癌細胞株であるHuh-7にヒト野生型PTPRD、PTPRD rs35929428がコードする変異型PTPRD R995Cを発現するベクターを導入し細胞株を樹立(Huh7-WT/Huh7-R995C)した。パルミチン酸を添加し脂肪化肝細胞モデルを作成しSGLT2iであるdapagliflozinの脂肪肝改善効果を脂肪染色にて検討し、Huh7-R995Cにおいてdapagliflozinの脂肪肝改善効果が減弱している可能性が示唆された。メカニズム解析として脂質代謝関連遺伝子の発現をreal time PCRで検討したが、現段階では有意な遺伝子は特定できていない。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

コロナ禍による様々な制限のため及び研究室の人員配置変更のため

Strategy for Future Research Activity

Huh7-R995CはDapagliflozin以外のSGLT2iによっても脂肪肝改善効果が同様に減弱するかどうか？別のSGLT2iを用いたin vitroの研究を進めていく。Huh7-R995CにおいてDapagliflozinの脂肪肝改善効果が減弱するメカニズムの解析を進めていく。

Causes of Carryover

コロナ禍による実験の遅延のため次年度使用額が生じた。