単一細胞解析によるCAF細胞間クロストークからみた膵癌免疫逃避機序解明とその制御

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K16424
• Research Institution: Saga University
• Principal Investigator: 武居 晋 佐賀大学, 医学部, 助教 (30883425)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 膵癌 / シングルセル発現解析 / 癌微小環境 / 膵癌関連線維芽細胞 / 腫瘍免疫 / 新規治療標的

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、膵癌自然発癌モデル由来膵癌細胞を同所移植することで抗腫瘍免疫を含めた微小環境再現モデルを作成し、腫瘍形成初期過程から腫瘍増大に伴う腫瘍微小環境内の経時的変化を腫瘍組織のscRNAseq解析によって明らかにし、膵癌細胞の免疫逃避機構に関わる新たな細胞集団を同定し、それらを制御する新規治療法を確立することである。
今年度は膵癌自然発癌マウス(KPC)由来膵癌細胞をマウスに移植するモデル作成し、CAFの免疫微小環境への影響を探索した。まず、KPC由来膵癌細胞を同じくKPCマウスから樹立したCAFと共にマウス皮下に移植し、CAFと共移植した腫瘍と、癌細胞単独の腫瘍における免疫細胞の比較を行った。すると、CAFを共移植した群ではやはり腫瘍形成が促進されていた。組織の免疫染色とFACSを用いた解析から、CAFを共移植した群では有意に腫瘍内のCD8+Tcell(TIL)の浸潤が少ないことが明らかになり、T細胞の腫瘍内への浸潤の障壁になるCAFのクラスターの存在が示唆された。
また、膵癌手術検体から作成したオルガノイドを形態的に分類したところ、CAFが分泌するとされる癌微小環境因子への依存性が、分化型膵癌ほど、その表現型の維持と腫瘍増殖において、微小環境因子へ強く依存していることを見出して、論文発表した。
また、食道癌の切除検体を用いたシングルセル発現解析では術前化学療法を行った群においてCD４、CD8陽性Tリンパ球、樹状細胞、マクロファージなどの腫瘍抑制性の免疫細胞が多く存在していることを明らかにした。これらの結果から食道癌の術前化学療法が単に腫瘍を殺傷するだけではなく、免疫細胞を介して効果を発揮する可能性があることが示された。

Research Products

• [Journal Article] Neoadjuvant chemotherapy enhances anti-tumor immune response of tumor microenvironment in human esophageal squamous cell carcinoma (2023)
  • Author(s): Sho Okuda, Kenoki Ohuchida, Shoichi Nakamura, Chikanori Tsutsumi, Kyoko Hisano, Yuki Mochida, Jun Kawata, Yoshiki Ohtsubo, Tomohiko Shinkawa, Chika Iwamoto, Nobuhiro Torata, Yusuke Mizuuchi, Koji Shindo, Taiki Moriyama, Kohei Nakata, Takehiro Torisu, Takashi Morisaki, Takanari Kitazono, Yoshinao Oda, Masafumi Nakamura.
  • Journal Title: iScience Volume: 26 Pages: 106480
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.