2型糖尿病治療薬メトホルミンと相互作用する食品成分の検討

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K17645
• Research Institution: Tamagawa University
• Principal Investigator: 原 百合恵 玉川大学, 農学部, 助教 (10813925)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: メトホルミン / クエン酸 / 糖尿病 / AMPK / 糖質代謝 / 血糖値

Outline of Annual Research Achievements

2型糖尿病治療薬のメトホルミンは、AMP-activated protein kinase（AMPK）の活性化により肝臓での糖新生を抑制し血糖値を低下させるが、効果が十分に得られない場合もある。申請者は、マウスを用いた実験から、クエン酸摂取はメトホルミンの効果とは逆に肝臓での糖新生を亢進させ血糖値を上昇させることを明らかにしてきた。このようにクエン酸とメトホルミンは拮抗的な作用を持つことから、クエン酸摂取がメトホルミンの効果を減弱させる因子となる可能性があるものの、両者の関係は明らかにされていない。そこで本研究では、クエン酸を投与した糖尿病モデルマウスのAMPK活性とAMPKにより変動する糖質代謝関連酵素の遺伝子発現および血糖値を測定することで、クエン酸の摂取がメトホルミンの血糖降下作用に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。
今年度は、糖尿病モデルマウスへのメトホルミンの投与量と解剖時間、および、クエン酸摂取がメトホルミンの血糖降下作用にどのような影響を及ぼすのか検討した。メトホルミンの投与量の検討では、メトホルミン投与量 150 mg/kg、250 mg/kg、300 mg/kgの3段階、投与直後から3時間後までの血糖値を測定した結果、投与量は250 mg/kg、投与後60分の時点で解剖することが妥当であると示された。この結果をふまえ、糖尿病モデルマウスにメトホルミンおよびクエン酸を投与し、血糖変動と肝臓における糖質代謝関連酵素の遺伝子発現を測定した。その結果、血糖値はメトホルミン投与60分以降低下し、投与180分後においても低値を示した。また、メトホルミン＋クエン酸投与群においても、メトホルミン投与と似た血糖変動を示したことから、今年度の条件においては、クエン酸投与によりメトホルミンの効果は減弱しない可能性が高いことが示された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

メトホルミンの投与量の検討、およびメトホルミンとクエン酸の効果持続時間の検討が完了し、メトホルミン投与量250 mg/kgでは、メトホルミンの効果は投与60分程度で出現し、投与後180分後でも効果がみられることが明らかになった。また、メトホルミンとクエン酸を同時投与しても、メトホルミン単独投与と同様に血糖値が低下したことから、クエン酸投与によりメトホルミンの効果が減弱しない可能性が示された。現在は、糖質代謝関連酵素の遺伝子発現およびメトホルミンの作用メカニズムとして着目しているAMPKを測定中であり、概ね順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

糖尿病モデルマウスへのクエン酸投与は、糖尿病治療薬メトホルミンの効果を減弱させない可能性が示され、クエン酸投与の影響は、正常マウスと糖尿病モデルマウスで異なることが明らかになった。今後は、糖質代謝関連酵素の遺伝子発現およびメトホルミンの作用メカニズムとして着目しているAMPKを測定し、作用機序を明らかにしていく。また、今年度はメトホルミンおよびクエン酸を単回投与したため、次年度以降は長期投与の影響も検討する必要がある。

Causes of Carryover

遺伝子発現解析に使用するプラスチック製の消耗品の納期が次年度になることが確定したため、次年度使用額が生じた。納品され次第、支出する予定である。