2022 Fiscal Year Annual Research Report
組織によって生理的濃度域が異なるインスリンの感知機構とその役割
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21K19093
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| Research Institution | Osaka Metropolitan University |
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Principal Investigator |
原田 直樹 大阪公立大学, 大学院農学研究科, 准教授 (00529141)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2023-03-31
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| Keywords | インスリン / アポトーシス / 小胞体ストレス / caspase-12 / 膵臓β細胞 / tunicamycin / 膜電位 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵臓β細胞で産生・分泌されるインスリンは、血糖コントロールの中心となるホルモンである。しかし、膵臓β細胞に対するパラクライン・オートクライン作用については十分に理解されていない。本研究課題では、膵臓β細胞におけるインスリンの作用に焦点を当てて研究を行っている。先行研究から、膵β細胞増殖促進や細胞死の抑制においてインスリン受容体、インスリン様増殖因子1（IGF-1）受容体の重要性は明らかになっていたが、インスリンとIGF-1のいずれが作用しているのかは明らかになっていなかった。膵β細胞株を用いて、小胞体ストレスの抑制作用を利用して検討した結果、tunicamycinによって誘導される小胞体ストレスに起因した細胞生存低下に対して、インスリンの方がIGF-1よりも生理的濃度下では抑制作用が強く、生理的に重要であることが示唆された。このインスリンによる細胞生存低下抑制作用は、抗アポトーシス作用が重要であることが判明した。小胞体ストレスによるβ細胞死誘導時には、一般的なアポトーシスと異なって、ミトコンドリアの膜電位が上昇することが明らかになった。さらに、インスリンは小胞体ストレスによるミトコンドリア膜電位上昇を抑制することを見出した。tunicamycinによる小胞体ストレス時にcaspase-12の発現が上昇し、インスリンはこのcaspase-12の発現上昇を抑制した。さらに、caspase-12の阻害剤によってtunicamycinによる細胞生存低下が抑制されたこと、caspase-12を高発現させると細胞生存率が低下したことから、膵臓β細胞における小胞体ストレス誘導性細胞死、およびインスリンによる抑制作用にはcaspase-12が関与することが判明した。
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