2022 Fiscal Year Annual Research Report
Development of smart drugs for the sensing and inhibition of target biomolecules
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21K19317
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| Research Institution | Kyoto Institute of Technology |
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Principal Investigator |
松尾 和哉 京都工芸繊維大学, 分子化学系, 助教 (90764952)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2023-03-31
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| Keywords | スマートドラッグ / 酵素反応 / 阻害剤 / 分子内反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、標的酵素(ヒストン脱アセチル化酵素、HDAC)を自ら感知し、効果を発揮する“スマートドラッグ”を開発する。ヒストンのアセチル化はコアヒストンN末端領域に存在するいくつかのLys残基のアミノ基で起こり、クロマチン構造の調節を通して転写活性に影響を与える。HDACは、アセチル化Lysを加水分解する酵素で、発癌過程で生じる遺伝子発現異常の多くに関与するため、HDAC阻害剤は抗癌剤として機能することが知られる。
本年度は、初年度に得られた知見を活用し、HDAC用スマートドラッグをデザインし、合成および評価を行った。NBD (ニトロベンゾフラザン) 骨格を基盤とし、分子内転位反応を介して、HDAC活性中心に存在する亜鉛イオンへと作用するキレート部位と結合させた化合物を合成した。実際に、脱アセチル化化合物を用いて、設計した分子内転位反応が進行し、NBD由来の蛍光が生じるかを検討した結果、NBD蛍光の上昇はわずかにみられたものの、効率的な分子内転位反応は進行していないことが明らかとなった。これは、NBD骨格における脱離基が、芳香族安定化の寄与を受け、脱離しにくくなっていることが考えられたため、現在新しい分子設計を行い、新スマートドラッグを合成している。今後は、これを用いた細胞系でのアッセイを行い、スマートドラッグとしての性能を評価する。将来的には、in vivo（担ガンマウス）において、既存のHDAC阻害剤と比較して優位にHDAC活性を副作用なく、阻害できることを示す。
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