Investigation on a novel synaptic mechanism underlying memory consolidation

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K19427
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 木下 専 名古屋大学, 理学研究科, 教授 (30273460)
• Project Period (FY): 2021-07-09 – 2023-03-31
• Keywords: シナプス / スパイン / 長期増強 / 滑面小胞体 / ミオシン / セプチン / リン酸化

Outline of Annual Research Achievements

シナプス伝達効率が強い入力で亢進する長期増強現象(LTP)は、一過性の前期相(E-LTP)と蛋白質合成に依存する持続性の後期相(L-LTP)に区分される。E-LTPからL-LTPへの移行は短期記憶から長期記憶への転換(固定化)のシナプス基盤とされている。我々は、①ラット海馬歯状回(DG)への電気刺激によるL-LTP誘発後のセプチン・サブユニットSEPT3のリモデリング、②Sept3欠損マウスの長期記憶減弱と、責任領域であるDGニューロンでの滑面小胞体(ER)含有スパインの欠乏、③培養DGニューロンのスパインへのER伸展における強いシナプス活動、MYO5A、SEPT3の必要性を見出した。SEPT3はシナプス活動に伴いリン酸化されるが、ER伸展との関連は不明である。本研究では、予備実験に基づき、「SEPT3はシナプス入力でリン酸化され、スパイン基部から遊離してER膜上に移行し、ミオシンMYO5A-ER間のアダプターとしてER牽引に寄与する」という作業仮説を立て、検証した。シナプス活動で活性化するCaMKII、PKA、PKCなどによるリン酸化が予測された6つのS/T残基をD/Eに置換した疑似リン酸化型SEPT3をDGニューロンに発現すると、ある変異型SEPT3*のみでER含有率が増加し、活性型MYO5Aとの共発現でさらに増加した。GFP-SEPT3*は細胞質内に分散し、スパイン基部に集積するセプチン重合体からの解離と脱局在をリン酸化が促進することが示唆された。CID法によるERj1-SEPT3、MYO5A-ERj1の会合（二量体化）はER含有を促進する一方、MYO5A-SEPT3の会合は促進しないことなどから、「リン酸化SEPT3-活性型MYO5A複合体がスパイン基部のER膜と直接または間接的に接触し、アクチンを介してERを牽引する」という分子機構を想定している（投稿準備中）。

Research Products

• [Journal Article] Chr21 protein-protein interactions: enrichment in products involved in intellectual disabilities, autism and late onset Alzheimer disease. (2022)
  • Author(s): Viard J, Loe-Mie Y, Daudin R, Khelfaoui M, Plancon C, Boland A, Tejedor F, Huganir R, Kim E, Kinoshita M, Liu G, Haucke V, Moncion T, Yu Y, Hindie V, Blehaut H, Mircher C, Herault Y, Deleuze J-F, Rain J, Simonneau M, Lepagnol-Bestel A-M.
  • Journal Title: Life Science Alliance Volume: 5(12) Pages: e202101205
  • DOI: 10.26508/lsa.202101205
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Activity- and septin-dependent extension of smooth endoplasmic reticulum into dendritic spines as a synaptic mechanism of memory consolidation (2023)
  • Author(s): Natsumi Ageta-Ishihara, Yugo Fukazawa, Keizo Takao, Mineko Kengaku, Tsuyoshi Miyakawa, Kaoru Inokuchi, Haruhiko Bito, Makoto Kinoshita.
  • Organizer: 生理研研究会「ナノ・メゾスケールから捉えるシナプス制御機構の新展開」
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] The pivotal septin subunit SEPT7 localizes to pre-/post-/peri-synaptic membrane domains and interacts with MYH10/nonmuscle myosin IIB (2022)
  • Author(s): Mitsui R, Ageta-Ishihara N, Kurita H, Suzuki A, Fukazawa Y, Hosokawa T, Kinoshita M.
  • Organizer: NEURO2022 (The 45th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society, The 65th Annual Meeting of the Japanese Society for Neurochemistry)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Activity-triggered extension of endoplasmic reticulum into dendritic spines as a synaptic basis of memory consolidation. (2022)
  • Author(s): Ageta-Ishihara N, Fukazawa Y, Kosaka Y, Mizukami M, Takao K, Kengaku M, Miyakawa T, Inokuchi K, Bito H, Kinoshita M.
  • Organizer: NEURO2022 (The 45th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society, The 65th Annual Meeting of the Japanese Society for Neurochemistry)
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Activity- and septin-dependent extension of smooth endoplasmic reticulum into dendritic spines as a synaptic mechanism of memory consolidation (2022)
  • Author(s): Natsumi Ageta-Ishihara, Yugo Fukazawa, Keizo Takao, Mineko Kengaku, Tsuyoshi Miyakawa, Kaoru Inokuchi, Haruhiko Bito, Makoto Kinoshita.
  • Organizer: 記憶学習研究会「記憶・学習の包括的理解に向けたアプローチ」
  • Int'l Joint Research / Invited