2023 Fiscal Year Annual Research Report
Ferroptosis imaging with PET: Challenge to assess vulnerability of atherosclerotic plaques
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21K19433
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
久下 裕司 北海道大学, アイソトープ総合センター, 教授 (70321958)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安井 博宣 北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (10570228)
小川 美香子 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (20344351)
横田 千晶 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (80300979)
水野 雄貴 北海道大学, アイソトープ総合センター, 助教 (90805194)
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| Project Period (FY) |
2021-07-09 – 2024-03-31
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| Keywords | フェロトーシス / PET / イメージング / 動脈硬化 / 不安定性評価 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
動脈硬化病変の評価においては、早期治療を必要とする“破綻しやすいプラーク（不安定プラーク）”を的確に診断することが重要である。最近、鉄依存性酸化ストレスに起因するフェロトーシスと呼ばれる細胞死の様式が、動脈硬化の病態にも深く関与していることが報告された。そこで本研究では、フェロトーシス関連分子のPETイメージングにより、不安定プラークの診断が可能となるか検証することを目的とした。
フェロトーシスの進行には、トランスフェリン受容体1 (TfR1) が深く関与することが知られている。このことからTfR1への高い結合親和性を有するペプチド (DT7) を母体とした68Ga標識プローブ（68Ga-DT7）を合成し、評価したが、本プローブの細胞集積量は十分ではなかった。そこで、DT7とは異なる分子構造を有し、かつTfR1への高い結合親和性を示すTfRB1G3ペプチドを母体とした67/68Ga標識プローブを合成した。作製した67Ga標識TfRB1G3は、in vitro及びin vivoどちらの実験条件においても、TfR1高発現がん細胞への特異的かつ高い集積を示した。
一方、不安定プラークにおけるフェロトーシスの関与をより多角的に評価するため、プラークにおける酸化ストレスを可視化できるプローブの開発を合わせて実施した。新たに開発した[64Cu][Cu(BCS)2]+は、期待通りROSとの反応によって錯体が崩壊し、[64Cu]Cu2+を遊離した。更に、[64Cu][Cu(BCS)2]+の細胞取り込み量を、フェロトーシス誘導剤であるIKE処置群と未処置群で比較したところ、IKE処置群において[64Cu][Cu(BCS)2]+の細胞取り込み量が有意に増加した。この結果は、[64Cu][Cu(BCS)2]+がフェロトーシスの進行に伴う細胞の酸化状態の変化を捉えるプローブとして機能することを示唆している。
以上の結果は、67/68Ga標識TfRB1G3及び[64Cu][Cu(BCS)2]+が、動脈硬化プラークの不安定性評価に有用であることを示唆するものである。
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