2022 Fiscal Year Annual Research Report

他家CAR-Tの限界を突破する全く新しい抗体・細胞複合体高度化技術の開発

Research Project

Project/Area Number	21K19529
Research Institution	Kyushu University
Principal Investigator	米満吉和九州大学, 薬学研究院, 教授 (40315065)
Project Period (FY)	2021-07-09 – 2023-03-31
Keywords	NK細胞 / CAR / 架橋 / 非遺伝子改変
Outline of Annual Research Achievements	我々は他家NK細胞の増幅培養技術を開発(開発コード:GAIA-102)、更にそのスケールアップ培養技術を開発し、2021年春から順次治験を開始している(AMED臨床研究・治験推進研究事業にて支援)。この細胞の機能を調べる過程で、GAIA-102は表現形と性質はNK細胞に類似しているにも関わらず、遺伝子発現プロファイルを含めた性質はCAR-Tに酷似し、更に固形がんに極めて高い殺傷能力を示すことを明らかにした。これはGAIA-102を用いることでCAR-Tの問題点(固形がんへの適応拡大)を解決可能であることを意味する。加えて、遺伝子導入技術を使わずにCAR遺伝子と同様の効果(標的化+活性化)を示すことが出来れば、遺伝子導入を要するため高額であるという問題も解決し、他家CAR-Tの問題点全てが同時に解決出来ると着想し、研究を進めた。架橋構造体を活用した「抗体・細胞複合体」はGAIA-102に適用する事でGvHDの原因とならず、また過去の経験から脳浮腫・サイトカインストームも発症しない(Lie E, et al. N Engl J Med. 2020)。この架橋構造体は、活性化受容体の一本鎖アゴニスト抗体(VK+VH)ドメインと既存抗体医薬品Fc部分との結合ドメインとがあり、がん抗原に結合した抗体医薬品がNK細胞が有するCD16と結合し、2系統のITAMドメインより細胞を活性化するようにデザインを行った。「既知の一本鎖agonistic抗体+既知の細菌由来Fc結合ドメイン」を持つ架橋構造体をin silicoシミュレーションを基に合成し、それが実際に抗体医薬品とGAIA-102に結合可能であることも明らかにした。