Elucidation of the pathogenesis of spinal and bulbar muscular atrophy by single cell RNA-seq analysis

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K20686
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0704:Neuroscience, brain sciences, and related fields
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: Iida Madoka 名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (40815437)
• Project Period (FY): 2021-08-30 – 2023-03-31
• Keywords: 球脊髄性筋萎縮症 / シングルセル解析 / オリゴデンドロサイト / イオンチャネル / シナプス / 興奮毒性

Outline of Final Research Achievements

Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) is a progressive hereditary neuromuscular disease caused by the expansion of CAG repeat in androgen receptor (AR). We aimed to elucidate the early pathogenesis of SBMA using single cell analysis. We obtained gene expression profile of each cell type in spinal cords of mouse model of SBMA (AR-97Q) from four different disease stages (3, 6, 9, and 13 weeks of age). Comparing wild-type mice with AR-97Q mice at each week, we found significant changes in oligodendrocytes, from 3 weeks: before onset of disease. It is also revealed that genes related to synapse and ion channel activity were up-regulated in oligodendrocytes of AR mice, suggesting that cellular excitotoxicity is involved in the pathogenesis of early stage of SBMA and that it could be a therapeutic target for SBMA.

Free Research Field

神経内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

球脊髄性筋萎縮症（SBMA）はそのアンドロゲン依存性病態に基づき、治療薬として抗アンドロゲン療法であるリュープロレリン酢酸塩が2017年に薬事承認されたが臨床における効果は限定的である。また性機能抑制などの副作用から、発症前のSBMAキャリア男性への使用は困難であり、新たな治療薬開発が望まれている。本研究によりSBMAの発症前にニューロンよりもオリゴデンドロサイトにおいて遺伝子発現変化が大きいことが判明し、従来は知られていなかった病態が明らかとなった。オリゴデンドロサイトの異常が運動ニューロンの変性の起始に強く関わっていると考えられ、疾患に対する新たな治療アプローチを提案することができた。