2022 Fiscal Year Annual Research Report
非拮抗型AMPA受容体阻害薬ペランパネルによるアルツハイマー病の病態改善
Project/Area Number |
21K20690
|
Research Institution | Kyoto University |
Principal Investigator |
上田 紗希帆 京都大学, 臨床神経学, 特定助教 (50913521)
|
Project Period (FY) |
2021-08-30 – 2023-03-31
|
Keywords | アルツハイマー病 / ペランパネル / てんかん / 神経興奮 / βアミロイド / β切断 |
Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は抗てんかん薬として現在臨床の場で使用されている非拮抗型AMPA型グルタミン酸受容体(AMPAR)拮抗薬ペランパネル(PER) を、アルツハイマー病(AD)の主要な病因タンパク質であるβアミロイド蛋白(Aβ) 沈着前のAD モデルマウスに投与し、神経過剰興奮の抑制を介したAD 病理および認知機能障害への効果を検証することである。brain in vivo microdialysis を用いたこれまでの研究で、若齢ADモデルマウスにおいてPER単回経口投与が海馬間質液中のAβを有意に減少させることを示した。2021年度には、若齢ADモデルマウスにおいてPER急性投与がAβの海馬間質液からのクリアランスを変化させないこと、およびAβ前駆タンパク質(APP)のβ切断産物の一つであるβCTFを低下させることを示した。2022年度には、テトロドトキシンとAβオリゴマー処置により神経興奮性を惹起した初代神経細胞においてAPPのβ切断産物であるsAPPβ量を評価し、PERが培地中のsAPPβを低下させることを示した。現在論文投稿中である。2021年度よりマウスにPERを安定的に長期投与する方法の適正化を行い、2022年度よりADモデルマウスと野生型マウスに高用量PER、低用量PERまたは溶媒の5カ月間の経口慢性投与を行い各種行動解析と免疫組織染色を実施した。高用量PERを慢性投与したADモデルマウスでは、溶媒を投与したADモデルマウスと比較して、良好な認知機能を示す傾向がみられた。また、慢性投与後のADモデルマウス免疫組織染色において、PER用量依存的にアミロイド斑が少ない傾向がみられた。今後は免疫組織染色と生化学的解析を引き続き実施するとともに、投与匹数や期間を延長して再現性を確認する方針である。
|
Research Products
(2 results)