ヒト化ＮＯＧマウスを基盤とした個別医療に対応するヒト型実験システムの開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22220007
• Research Institution: Central Institute for Experimental Animals
• Principal Investigator: 伊藤 守 公益財団法人実験動物中央研究所, その他部局等, 研究員 (00176364)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 亀谷 美恵 東海大学, 医学部, 准教授 (50338787) ; 安藤 潔 東海大学, 医学部, 教授 (70176014) ; 小柳 義夫 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (80215417)
• Project Period (FY): 2010-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: ヒト化マウス / 免疫不全マウス / 実験動物 / 個別化医療

Outline of Annual Research Achievements

本年度は最終年度であるため、5年間の研究で得られた動物をホームページ上で公開を行った。作製された動物は総計##系統で、そのうち42系統をリストとして公開した。残りの複合化した系統を含む34系統に関しては特許申請を考慮して、リストでの公開を控えた。
１．改良型NOGマウスとして、NOG-hIL-2、NOD-Rag2, IL-2Rg dKOおよびNOG-Jagged-1マウスでのヒト化モデル解析結果を論文として報告した。その他、ヒトNK、Ｔ細胞を増殖するNOG-hIL-15マウスやヒト好酸球を増殖させるNOG-hIL-5マウスも学会発表を行った。完全ヒト型免疫系保有マウスの作製のために、DRA1501については発現するNOG系統を確立できた。しかし、A24およびDRA0901では十分な発現が得られていない。また、抗原特異的なTCRを遺伝子導入した造血幹細胞を移入することによって、特定の抗原に対するヒト型免疫を呈するヒト型マウスの実験系を確立し、報告した。また、がん領域で今話題になっている腫瘍内免疫抑制性の腫瘍関連マクロファージ（TAM）や骨髄由来免疫抑制細胞（MDSC）の検出ができるヒト化マウスモデルの確立に目処が立った。
2．NOGマウスES細胞より作製したG-CSF KIホモマウスの解析を行い、ヒト好中球の増加が認められた。しかし、分化成熟好中球は末梢血中にはほとんど認められなかった。iPS細胞からのヒト人工臓器としての胸腺作出を試みたが、十分な結果は得られなかった。
３．その他ヒト化モデルの検証を行い、NOG-IL-4マウスで乳がん患者ペプチドワクチンCH401MAPの有効性を評価し、ペプチドワクチンの抗体産生誘導能を評価する系として有効である可能性が示された。NOG-Jagged-1マウスが、ヒト多発性骨髄腫の生体内動態を解析するための最適なモデルマウスとなることを明らかにした。ヒト化NOGマウスを用いたHIV-1感染モデルで、ウイルスの多様性や進化に係わるシチジン脱アミノ酵素であるAPOBEC3の変異を明確にした。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Visualization of the human CD4(+) T-cell response in humanized HLA-DR4-expressing NOD/Shi-scid/gammac(null) (NOG) mice by retrogenic expression of the human TCR gene (2015)
  • Author(s): Takahashi, T. Katano, I. Ito, R. Ito, M.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 456 Pages: 219-224
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.11.062
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Predominant Development of Mature and Functional Human NK Cells in a Novel Human IL-2-Producing Transgenic NOG Mouse (2015)
  • Author(s): Katano, I. Takahashi, T. Ito, R. Kamisako, T. Mizusawa, T. Ka, Y. Ogura, T. Suemizu, H. Kawakami, Y. Ito, M.
  • Journal Title: J Immunol Volume: 194 Pages: 3513-3525
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1401323
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] ヒト化NOGマウスにおける 抗体産生 B 細胞サブセット (2015)
  • Author(s): 宮本あすか、亀谷美恵
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 63 Pages: 278-283
• [Journal Article] Impacts of humanized mouse models on the investigation of HIV-1 infection: illuminating the roles of viral accessory proteins in vivo. (2015)
  • Author(s): Yamada, E., Yoshikawa, R., Nakano, Y., Misawa, N., Koyanagi, Y., Sato, K.
  • Journal Title: Viruses Volume: 7 Pages: 1373-1390
  • DOI: 10.3390/v7031373
  • Open Access
• [Journal Article] Effective expansion of engrafted human hematopoietic stem cells in bone marrow of mice expressing human Jagged-1 (2014)
  • Author(s): Negishi, N. Suzuki, D. Ito, R. Irie, N. Matsuo, K. Yahata, T. Nagano, K. Aoki, K. Ohya, K. Hozumi, K. Ando, K. Tamaoki, N. Ito, M. Habu, S.
  • Journal Title: Exp Hematol Volume: 42 Pages: 487-94
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.02.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NOD-Rag2(null) IL-2Rgamma(null) Mice: An Alternative to NOG Mice for Generation of Humanized Mice (2014)
  • Author(s): Katano, I. Ito, R. Kamisako, T. Eto, T. Ogura, T. Kawai, K. Suemizu, H. Takahashi, T. Kawakami, Y. Ito, M.
  • Journal Title: Exp Anim Volume: 63 Pages: 321-30
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] APOBEC3D and APOBEC3F Potently Promote HIV-1 Diversification and Evolution in Humanized Mouse Model (2014)
  • Author(s): Sato, K. Takeuchi, J. S. Misawa, N. Izumi, T. Kobayashi, T. Kimura, Y. Iwami, S. Takaori-Kondo, A. Hu, W. S. Aihara, K. Ito, M. An, D. S. Pathak, V. K. Koyanagi, Y.
  • Journal Title: PLoS Pathog Volume: 10 Pages: e1004453
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1004453
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Establishment of a humanized APL model via the transplantation of PML-RARA-transduced human common myeloid progenitors into immunodeficient mice (2014)
  • Author(s): Matsushita, H. Yahata, T. Sheng, Y. Nakamura, Y. Muguruma, Y. Matsuzawa, H. Tanaka, M. Hayashi, H. Sato, T. Damdinsuren, A. Onizuka, M. Ito, M. Miyachi, H. Pandolfi, P. P. Ando, K.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 9 Pages: e111082
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0111082
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Analysis of the human immunological system reconstructed in the hIL4-Tg NOG mouse. (2014)
  • Author(s): Kikuchi Y., Miyamoto A., Tsuda B., Katano I., Tokuda Y., Ito M., Kametani Y.
  • Organizer: 第43回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] NOGマウス環境下で分化するtransitional B細胞の抗体産生細胞の解析 (2014)
  • Author(s): 小島美香、森修弥、嶋田新、大島志乃、伊藤守、鈴木隆二、安藤潔、亀谷美恵
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] ヒト化マウスモデルを用いたエイズウイルス適応進化メカニズムの解明 (2014)
  • Author(s): 佐藤佳, 竹内（柴田）潤子, 小林朋子, 三沢尚子, 山田英里, 中野雄介, 吉川禄助, 小柳義夫
  • Organizer: 第62回日本ウイルス学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-10 – 2014-11-10
• [Presentation] Conflicts and benefits between primate lentiviruses and host restriction factors (2014)
  • Author(s): Koyanagi, Y., Sato, K,
  • Organizer: Kumamoto AIDS Seminar
  • Place of Presentation: Kumamoto
  • Year and Date: 2014-10-01 – 2014-10-01
  • Invited
• [Presentation] レンチウイルスと宿主の進化的軍拡競争の分子メカニズム (2014)
  • Author(s): 佐藤佳, 竹内（柴田）潤子, 小林朋子, 吉川禄助, 山田英里, 中野雄介, 任鳳蓉, 田中博, 小柳義夫
  • Organizer: 第16回日本進化学会大会
  • Place of Presentation: 高槻
  • Year and Date: 2014-08-22 – 2014-08-22
  • Invited
• [Presentation] HIV strategy for acceleration of viral replication in vivo and eradication approach of HIV proviral DNA (2014)
  • Author(s): Koyanagi Y., Misawa N., Sato K., Ebina H.
  • Organizer: 9th International Symposium of the Institute Network
  • Place of Presentation: Osaka
  • Year and Date: 2014-06-18 – 2014-06-19
  • Invited
• [Presentation] APOBEC3F potently promotes HIV-1 diversification and evolution in humanized mouse model. (2014)
  • Author(s): Sato, K., Shibata, J., Izumi, T., Misawa, N., Kobayashi, T., Kimura, Y., Ito, M., Pathak, V. K., Koyanagi, Y.
  • Organizer: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting on Retroviruses
  • Place of Presentation: New York, USA
  • Year and Date: 2014-05-19 – 2014-05-24
• [Presentation] ヒトIL=5遺伝子導入型NOGマウスのヒト好酸球分化能の解析 (2014)
  • Author(s): 片野いくみ、高橋武司、伊藤亮治、上迫努、何裕遥、小倉智幸、高橋利一、末水洋志、河上裕、伊藤守
  • Organizer: 第61回日本実験動物学会総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2014-05-15 – 2014-05-17
• [Presentation] TK-NOGマウスの計画生産および特性データ (2014)
  • Author(s): 富山香代、小倉智幸、何裕遥、上迫努、高橋利一、伊藤守、日置恭司、末水洋志
  • Organizer: 第61回日本実験動物学会総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2014-05-15 – 2014-05-17
• [Presentation] 重度免疫不全NOGヘアレスマウスの計画生産および特性データ (2014)
  • Author(s): 何裕遥、 小倉智幸、水澤卓馬、上迫努、高橋利一、伊東一昭、堤秀樹、江藤智生、伊藤守、日置恭司
  • Organizer: 第61回日本実験動物学会総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2014-05-15 – 2014-05-17
• [Presentation] BRGヌードマウスの計画生産および特性データ (2014)
  • Author(s): 水澤卓馬、小倉智幸、何裕遥、 上迫努、高橋利一、江藤智生、伊藤守、日置恭司
  • Organizer: 第61回日本実験動物学会総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2014-05-15 – 2014-05-17
• [Presentation] ヒト免疫系再構築マウスTransitional B細胞の抗体産生能解析 (2014)
  • Author(s): 4.小島美香、森修弥、大島志乃、伊藤守、安藤潔、亀谷美恵
  • Organizer: 第61回日本実験動物学会総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2014-05-15 – 2014-05-17
• [Presentation] c-kit発現細胞の造血能に関する比較生物学的解析 (2014)
  • Author(s): 5.大島志乃、嶋田新、森修弥、小島美香、宮本あすか、椎名隆、安藤麻子、亀谷美恵
  • Organizer: 第61回日本実験動物学会総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2014-05-15 – 2014-05-17
• [Book] Humanized Mice for HIV Research (2015)
  • Author(s): Ito, M.
  • Total Pages: 538
  • Publisher: Springer
• [Book] Humanized Mice for HIV Research (2015)
  • Author(s): Ito, R. Katano, I. Ito, M.
  • Total Pages: 538
  • Publisher: Springer
• [Book] Humanized Mice for HIV Research (2015)
  • Author(s): Takahashi,T.
  • Total Pages: 538
  • Publisher: 横浜
• [Book] Humanized Mice for HIV Research (2015)
  • Author(s): Koyanagi, Y.
  • Total Pages: 538
  • Publisher: Springer
• [Remarks] NOGマウス
  • URL: http://www.ciea.or.jp/nog_mouse.html
• [Remarks] TK-NOGマウス
  • URL: http://www.ciea.or.jp/tknog.html
• [Remarks] ヒト化NOGマウスを基盤とした個別医療に対するヒト型実験システムの開発
  • URL: http://www.ciea.or.jp/kiban-s/