2013 Fiscal Year Annual Research Report
環境ストレスによるヌクレオチドプールの恒常性破綻の分子病態と制御機構の解明
Project/Area Number |
22221004
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Research Institution | Kyushu University |
Principal Investigator |
中別府 雄作 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
作見 邦彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (50211933)
土本 大介 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (70363348)
盛 子敬 九州大学, 学内共同利用施設等, 助教 (90467895)
秋本 頼子 九州大学, 生体防御医学研究所, 研究員 (50613254)
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Project Period (FY) |
2010-05-31 – 2015-03-31
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Keywords | ヌクレオチドプール / 環境ストレス / 化学物質 / 放射線 / 病態モデル / 酸化ヌクレオチド / 脱アミノ化ヌクレオチド / DNA修復 |
Research Abstract |
環境ストレスによるヌクレオチドプールの恒常性破綻が引き起こす生体障害について以下の成果を挙げた。 ① 2-ヒドロキシアデノシン(2-OH-Ado)は、細胞内に取り込まれるとアデノシンキナーゼ(ADK)により2-OH-ATPに変換され,細胞増殖の抑制とカスペース依存性のアポトーシスを誘導することがわかった。② ITPA欠損細胞はDNA中にデオキシイノシン(dIno)を蓄積し、細胞増殖を抑制する。DNAおよびRNA中のdIno/Ino除去酵素endonuclease V (EndoV),あるいはヒポキサンチンDNAグリコシラーゼ活性を持つmethyl purin DNA glycosylase (MPG)の欠損はITPA欠損の表現型を増悪したが、ミスマッチ修復酵素(MLH1)欠損は細胞増殖抑制を回避することが明らかになった。③ X線を頭部に限定して照射したOGG1/MTH1二重欠損マウスにおいて、野生型では見られない自発運動の低下と海馬神経細胞突起に顕著な8-oxoGの蓄積を認めた。④ MTH1/OGG1二重欠損マウスは寿命、発がん頻度ともに野生型マウスと差が認められなかったが,MTH1/OGG1/MUTYH三重欠損マウスでは生後50日からがん死が認められ、多様な臓器における自然発がんと寿命の短縮を認めた。OGG1/MUTYH二重欠損マウスでは、三重欠損マウスに比較して有意な寿命の延長と発がん頻度の低下が認められた。⑤ MTH1/OGG1/MUTYH三重欠損マウスの生殖細胞系列において、G:CからT:Aへの突然変異が野生型の200倍以上の頻度で生じ,さまざまな変異形質をもたらすことが明らかになった。⑥ アルツハイマー病のモデル(3xTg-AD)マウスにMTH1/OGG1の二重欠損を導入したところ認知機能の早期障害を認めた。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
① ATPの酸化体の2-OH-ATPによる新たな細胞障害機構、② dATPの脱アミノ化体であるdITPによる細胞増殖阻害、③ 放射線の脳照射によって誘発される行動異常のMTH1とOGG1による抑制、④ 8-oxo-dGTPが体細胞ならびに生殖細胞系列の自然突然変異の主要な原因であることを証明、⑤ アルツハイマー病における酸化ヌクレオチドの関与を示唆するなど、当初の目的をほとんど達成するとともに、アルツハイマー病におけるヌクレオチドプール恒常性維持機構の重要性を示すなど世界をリードする独創的な成果が得られつつある。
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Strategy for Future Research Activity |
老化に伴う酸化ストレスなど、内的環境ストレスがアルツハイマー病の進展に関与することが強く示唆される結果が得られており、具体的にヌクレオチドプールの恒常性破綻がどの程度アルツハイマー病の進展に関与するのか、詳細を明らかにできると考えている。わが国でも高齢者人口の急速な増加とともに認知症患者も増加しており、厚生労働省の推計によればその数は現在500万人を越える可能性があるといわれている。予防、早期治療を含めた総合的な対策を講じてこの老年期認知症の増加に歯止めをかけることは、わが国の医療行政における焦眉の課題である。ヌクレオチドプールの恒常性破綻によるアルツハイマー病の進展の機序を解明することで、この社会問題の解決に貢献したい。
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[Journal Article] Inhibitory effects of dietary Spirulina platensis on UVB induced skin inflammatory responses and carcinogenesis.2014
Author(s)
Yogianti, F., Kunisada, M., Nakano, E., Ono, R., Sakumi, K., Oka, S., Nakabeppu, Y., and Nishigori, C.
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Journal Title
J Invest Dermatol
Volume: N/A
Pages: N/A
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] DIF-1 inhibits tumor growth in vivo reducing phosphorylation of GSK-3beta and expressions of cyclin D1 and TCF7L2 in cancer model mice.2014
Author(s)
Takahashi-Yanaga, F., Yoshihara, T., Jingushi, K., Igawa, K., Tomooka, K., Watanabe, Y., Morimoto, S., Nakatsu, Y., Tsuzuki, T., Nakabeppu, Y., and Sasaguri, T.
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Journal Title
Biochem Pharmacol
Volume: N/A
Pages: N/A
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] 8-oxoguanine causes spontaneous de novo germline mutations in mice.2014
Author(s)
Ohno, M., Sakumi, K., Fukumura, R., Furuichi, M., Iwasaki, Y., Hokama, M., Ikemura, T., Tsuzuki, T., and Nakabeppu, Y.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 4
Pages: 4689
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Fosb gene products contribute to excitotoxic microglial activation by regulating the expression of complement C5a receptors in microglia.2014
Author(s)
Nomaru, H., Sakumi, K., Katogi, A., Ohnishi, Y.N., Kajitani, K., Tsuchimoto, D., Nestler, E.J., and Nakabeppu, Y.
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Journal Title
Glia
Volume: N/A
Pages: N/A
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mice heterozygous for the xanthine oxidoreductase gene facilitate lipid accumulation in adipocytes.2014
Author(s)
Murakami, N., Ohtsubo, T., Kansui, Y., Goto, K., Noguchi, H., Haga, Y., Nakabeppu, Y., Matsumura, K., and Kitazono, T.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol
Volume: 34
Pages: 44-51
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Galectin-1 deficiency improves axonal swelling of motor neurons in SOD1 transgenic mice.2014
Author(s)
Kobayakawa, Y., Sakumi, K., Kajitani, K., Kadoya, T., Horie, H., Kira, J.I., and Nakabeppu, Y.
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Journal Title
Neuropathol Appl Neurobiol
Volume: N/A
Pages: N/A
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Characterization of galectin-1-positive cells in the mouse hippocampus.2014
Author(s)
Kajitani, K., Kobayakawa, Y., Nomaru, H., Kadoya, T., Horie, H., and Nakabeppu, Y.
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Journal Title
Neuroreport
Volume: 25
Pages: 171-176
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Accelerated clinical course of prion disease in mice compromised in repair of oxidative DNA damage.2014
Author(s)
Jalland, C.M., Benestad, S.L., Ersdal, C., Scheffler, K., Suganthan, R., Nakabeppu, Y., Eide, L., Bjoras, M., and Tranulis, M.A.
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Journal Title
Free Radic Biol Med
Volume: 68
Pages: 1-7
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Down-regulation of MET in hippocampal neurons of Alzheimer's disease brains.2014
Author(s)
Hamasaki, H., Honda, H., Suzuki, S.O., Hokama, M., Kiyohara, Y., Nakabeppu, Y., and Iwaki, T.
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Journal Title
Neuropathology
Volume: N/A
Pages: N/A
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Nature of nontargeted radiation effects observed during fractionated irradiation-induced thymic lymphomagenesis in mice.2013
Author(s)
suji, H., Ishii-Ohba, H., Shiomi, T., Shiomi, N., Katsube, T., Mori, M., Nenoi, M., Ohno, M., Yoshimura, D., Oka, S., Nakabeppu, Y., Tatsumi, K., Muto, M., and Sado, T.
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Journal Title
J Radiat Res
Volume: 54
Pages: 453-466
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Neuroendocrine phenotypes in a boy with 5q14 deletion syndrome implicate the regulatory roles of myocyte-specific enhancer factor 2C in the postnatal hypothalamus.2013
Author(s)
Sakai, Y., Ohkubo, K., Matsushita, Y., Akamine, S., Ishizaki, Y., Torisu, H., Ihara, K., Sanefuji, M., Kim, M.S., Lee, K.U., Shaw, C.A., Lim, J., Nakabeppu, Y., and Hara, T.
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Journal Title
Eur J Med Genet
Volume: 59
Pages: 475-783
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Oral 'hydrogen water' induces neuroprotective ghrelin secretion in mice.2013
Author(s)
Matsumoto, A., Yamafuji, M., Tachibana, T., Nakabeppu, Y., Noda, M., and Nakaya, H.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 3
Pages: 3273
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Altered Expression of Diabetes-Related Genes in Alzheimer's Disease Brains: The Hisayama Study.2013
Author(s)
中別府雄作, 外間政朗, 岡素雅子, Julio Leon, 二宮利治, 本田裕之, 佐々木健介, 岩城徹, 小原知之, Frank M. LaFerla, 清原裕
Organizer
包括的脳科学研究推進支援ネットワーク 平成25年度夏のワークショップ
Place of Presentation
名古屋
Year and Date
20130828-20130901
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[Presentation] 核酸損傷と生体防御2013
Author(s)
中別府雄作, 岡素雅子, 盛子敬, 土本大介, 作見邦彦
Organizer
第24回日本生体防御学会学術集会
Place of Presentation
熊本
Year and Date
20130710-20130712
Invited
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[Presentation] fosB-null mice display impaired adult hippocampal neurogenesis and spontaneous epilepsy with depressive behavior2013
Author(s)
33. Noriko Yutsudo, Takashi Kamada, Kosuke Kajitani, Hiroko Nomaru, Atsuhisa Katogi, Yoko H. Ohnishi, Yoshinori N. Ohnishi, Kei-ichiro Takase, Kunihiko Sakumi, Hiroshi Shigeto, Yusaku Nakabeppu
Organizer
Neuro2013 Joint Conference
Place of Presentation
名古屋
Year and Date
20130620-20130623
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[Presentation] Accumulation of deoxyinosine triphosphate induces mismatch repair-dependent cell growth arrest and instability of genomic DNA.
Author(s)
Yasuto Yoneshima, Daisuke Tsuchimoto, Nona Abolhassani, Teruaki Iyama, Kunihiko Sakumi, Naoko Shiomi, Masahiko Mori, Tadahiro Shiomi, Yusaku Nakabeppu
Organizer
International Symposium between Kyushu University Post-Global Centers of Excellence Program and School of Biomedical Sciences, Monash University
Place of Presentation
Melbourne, Australia
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[Presentation] Microglial activation by Fosb gene.
Author(s)
Hiroko Nomaru, Kunihiko Sakumi, Atsuhisa Katogi, Yoshinori N Ohnishisi, Daisuke Tsuchimoto, Yusaku Nakabeppu
Organizer
International Symposium between Kyushu University Post-Global Centers of Excellence Program and School of Biomedical Sciences, Monash University
Place of Presentation
Melbourne, Australia
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[Book] Ganglion Cells: Morphology, Functional Development and Role in Disease2014
Author(s)
Sango, K., Niimi, N., Tsukamoto, M., Utsunomiya, K., Sakumi, K., Nakabeppu, Y., Kadoya, T., and Horie, H.
Total Pages
139
Publisher
Nova Science Publishers, Inc.
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