2014 Fiscal Year Annual Research Report
環境ストレスによるヌクレオチドプールの恒常性破綻の分子病態と制御機構の解明
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22221004
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
中別府 雄作 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
作見 邦彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (50211933)
土本 大介 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (70363348)
盛 子敬 九州大学, 学内共同利用施設等, 助教 (90467895)
秋本 頼子 九州大学, 生体防御医学研究所, 研究員 (50613254)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 酸化的損傷 / ヌクレオチドプール / DNA / RNA / 細胞増殖阻害 / 自然突然変異 / 神経変性 / アルツハイマー病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では，環境放射線と生体内環境ストレスの相互作用を環境ストレスとしてとらえ，放射線によるヌクレオチドプールの恒常性破綻の生体への影響と応答を解明し，ヌクレオチドプールを介した放射線生物影響の概念と制御機構を明らかにすることを目指し，以下の成果を上げた。
① 細胞および個体へのX線照射によりヌクレオチドプール，DNAおよびRNA中に多様な修飾ヌクレオチドが蓄積することを明らかにした。② 種々の修飾ヌクレオシドの中で2-ヒドロキシアデノシン（2-OH-Ado)が細胞および動物個体レベルで強い生物効果をもたらすことを明らかにした。③ 放射線および遊離修飾ヌクレオチドの下流で作用するタンパク質としてヌクレオチド代謝系，シグナル伝達系や転写因子群の機能に注目して2-OH-Adoの生物学的作用機序を解析し、細胞内で2-OH-ATPに転換された後、細胞周期の停止とアポトーシスを引き起こすことを明らかにした。④ 修飾ヌクレオチド分解酵素（ITPA，NUDT16）の欠損と過剰発現系を用いて細胞レベルで解析し、ITPAとNUDT16は協調してヌクレオチドプールにおけるdITPの蓄積を抑制することで核DNAの安定維持に関わることを明らかにした。⑤修飾ヌクレオチド分解酵素（MTH1）の欠損と過剰発現系マウスを用いて、個体レベルで脳へのX線照射による影響を解析し、MTH1が8-oxo-dGTPの蓄積を抑制することでX線による脳機能障害を抑制することを明らかにした。⑥ MTH1/OGG1/MUTYH三重欠損マウスの生殖細胞系列におけるゲノム不安定性を次世代シーケンサーにより解析し、8-oxoGが生殖細胞系列の自然突然変異の原因であることを証明した。⑦ アルツハイマー（AD)モデルマウスおよび網膜色素変性モデルマウスに修飾ヌクレオチド分解酵素やDNA修復酵素の欠損および過剰発現系を導入し，8-oxoGのゲノム蓄積が多様な神経機能障害の原因となることを明らかにした。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Differentiation-inducing factor-3 inhibits intestinal tumor growth in vitro and in vivo.2015
Author(s)
Kubokura N, Takahashi-Yanaga F, Arioka M, Yoshihara T, Igawa K, Tomooka K, Morimoto S, Nakatsu Y, Tsuzuki T, Nakabeppu Y, Matsumoto T, Kitazono T, Sasaguri T
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Journal Title
J Pharmacol Sci
Volume: 127
Pages: 446-455
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Altered expression of diabetes-related genes in Alzheimer's disease brains: the hisayama study2014
Author(s)
Hokama M, Oka S, Leon J, Ninomiya T, Honda H, Sasaki K, Iwaki T, Ohara T, Sasaki T, LaFerla FM, Kiyohara Y, Nakabeppu Y
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Journal Title
Cereb Cortex
Volume: 24
Pages: 2476-2488
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] DIF-1 inhibits tumor growth in vivo reducing phosphorylation of GSK-3beta and expressions of cyclin D1 and TCF7L2 in cancer model mice2014
Author(s)
Takahashi-Yanaga F, Yoshihara T, Jingushi K, Igawa K, Tomooka K, Watanabe Y, Morimoto S, Nakatsu Y, Tsuzuki T, Nakabeppu Y, Sasaguri T
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Journal Title
Biochem Pharmacol
Volume: 89
Pages: 340-348
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] The human NEI endonuclease VIII-like 3 (NEIL3) is a novel gene associated with the development of auto-antibodies2014
Author(s)
Michel J. Massaad, Daisuke Tsuchimoto, Janet Chou, Toshiro Ohsumi, Jia Zhou, Haifa Jabara, Jennifer Kane, Klaus Schmitz, Markianos Kyriacos, Kumiko Torisu, Yusaku Nakabeppu, Peter Kang, Eliane Choueiry, Andre Megarbane, Masayuki Mizui, George Tsokos, Waleed El-Herz, Luigi Notarangelo, Susan Wallace, Raif S. Geha
Organizer
16th Biennial Meeting of the European Society for Immunodeficiency
Place of Presentation
Prague，Czech Republic
Year and Date
2014-10-29 – 2014-11-01
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