2010 Fiscal Year Annual Research Report
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22248033
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
海老原 史樹文 名古屋大学, 生命農学研究科, 教授 (50135331)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鍋島 俊隆 名城大学, 薬学部, 教授 (70076751)
高田 耕司 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (30179452)
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| Keywords | マウス / 行動 / 精神疾患 / 脱ユビキチン化酵素 / 遺伝 / 行動薬理 |
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| Research Abstract |
本研究は、我々が同定した絶望行動を制御する遺伝子Usp46や感情障害や統合失調症に関与するとされる遺伝子を中心として、マウスの行動障害に関わる分子メカニズムを遺伝及び遺伝と環境との相互作用の面から分析し、ヒト精神疾患の発症原因の究明、予防・治療法の開発、創薬に向けた基礎的知見を得ることを目指している。まず、Usp46変異マウスの様々な行動について調べたところ、営巣行動、養育行動の低下、ガラス玉覆い隠し行動の増加、社会性行動の低下、衝動性の増加が認められた。また、Usp46ノックアウトマウスについて尾懸垂行動を調べたところ、Usp46変異マウスと同じ表現型を示したことから、我々が同定したUsp46変異は機能欠損型であることが分かった。次に、正常マウスを用いて、生後15-21日に1日6時間母子分離および隔離飼育することが成熟期にどのような影響を及ぼすか行動薬理学および神経化学的手法を用いて検討した。その結果、不安や認知機能が障害されていた。また、前頭皮質におけるノルエピネフリンおよびドパミンレベルが減少し、さらに扁桃体においてもドパミンおよびセロトニン代謝物レベルが減少することを見出した。最後に、Usp46の基質を検索するため、two hybrid実験を行った。すなわち、Usp46 cDNAをBaitベクターに挿入後、酵母Y2HGold株に導入した。これをマウス脳のcDNAライブラリーで形質転換した酵母Y187株と接合後、条件培地で増殖するクローンを選別した。現在、得られた約50種の候補について、相互作用の検証を進めている。この他、今後の実験系に用いるため、Usp46を発現する神経系由来培養細胞を探したところ、Neuro2A細胞とSH-SY5Y細胞が条件に適うことを見出した。
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