2011 Fiscal Year Annual Research Report
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22390224
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
岡田 元宏 三重大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10281916)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
溝口 明 三重大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (90181916)
鈴木 昇 三重大学, 生命科学研究支援センター, 准教授 (00202135)
斉藤 浩充 三重大学, 生命科学研究支援センター, 助教 (50303722)
福澤 雅志 弘前大学, 農学生命科学部, 准教授 (10231557)
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| Keywords | てんかん / 前頭葉 / 分子病態 / 遺伝子 / アセチルコリン / 抗てんかん薬 / 神経伝達 / 機能性疾患 |
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| Research Abstract |
常染色体優性夜間前頭葉てんかん家系から同定された、中枢性ニコチン性アセチルコリン受容体のα4サブユニットをコードするCHRNA4遺伝子のS284L変異に相同する、ラットChrna4遺伝子のS286L変異遺伝子とラットChrna4遺伝子の発現調整(プロモーター)領域イントロンを導入したS286Lトランスジェニックラットを作出した。このダブルトランスジェニックラットは、常染色体優性夜間前頭葉てんかん患者の主要発作、episodic nocturnal Wandering, nocturnal paroxysmal dystonia, paroxysmal arousalsを獲得し、同時に脳波によるictalおよびinterictal dischargeの獲得をも確認したことから、常染色体優性夜間前頭葉てんかんモデルとしての表現的妥当性も確定した。現在、自発性けいれんを獲得した6系統のトランスジェニックラットの系統維持を進めている。
また、皮質欠神てんかんモデルマウスであるCacnalaコンディショナルノックダウンマウスを用い、新機抗てんかん薬BSAM-1118の創薬にも着手した。BSAM-1118は、従来の抗てんかん薬とは明らかに異なる、最大電撃けいれんやペンテトラゾール誘発性けいれんに対しては全く効果が無い反面、Cacnalaコンディショナルノックダウンマウスの欠神発作を完全抑制し、従来の抗てんかん薬とは明らかに異なる抗けいれんプロファイルを獲得していたことから、難治てんかんへの、新たな治療薬の可能性が示唆された。加えて、このBSAM-1118は従来の抗てんかん薬とは異なる作用標的を有していることも明らかにし、神経伝達への直接作用だけではなく、グリア伝達調整機能を有している可能性を明らかにし、既存抗てんかん薬との差別化を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
常染色体優性夜間前頭葉てんかんの責任遺伝子(S286L)とナチュラルプロモーターを同時導入した遺伝子改変モデルラット(S286L-TG)の、自発性けいれんの獲得を確認した。
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| Strategy for Future Research Activity |
責任遺伝子の、病態成熟過程における役割(分子病態)の解析と、責任遺伝子の強制失活による、発症予防と根治の確認を、video monitoring EEG systemとmicrodialysisを用いた病態解析を行う。.
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[Journal Article] Electroencephalographic dipole source modeling of frontal intermittent rhythmic delta activity2012
Author(s)
Motomura, E., Inui, K., Ohoyama, K., Nishimura, Y., Nakagawa, M., Maeda, M., Matsushima, N., Ushiro, K., Suzuki, D., Kakigi, R., Okada, M.
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Journal Title
Neuropsychobiology
Volume: 65
Pages: 103-108
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dysfunction of extrasynaptic GABAergic transmission in phospholipase C-related, but catalytically inactive protein 1 knockout mice is associated with an epilepsy phenotype2012
Author(s)
Zhu, G., Yoshida, S., Migita, K., Yamada, J., Mori, F., Tomiyama, M., Wakabayashi, K., Kanematsu, T., Hirata, M., Kaneko, S., Ueno, S., Okada, M
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Journal Title
J Pharmacol Exp Ther
Volume: 340
Pages: 520-528
DOI
Peer Reviewed
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