2010 Fiscal Year Annual Research Report
シクロオキシゲナーゼ阻害非依存的なインドメタシンの新たな作用機構の解明
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22590079
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
藤野 裕道 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (40401004)
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| Keywords | インドメタシン / NSAID / COX阻害非依存的作用 / FAT/CD36 / PPARγ / アラキドン酸 |
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| Research Abstract |
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)などのシクロオキシゲナーゼ(COX)阻害薬は、大腸癌などの予防・改善薬として広く使用されている。インドメタシンは広く用いられているNSAIDの一つであり、そのCOX阻害作用により抗炎症作用を示す一方、COX阻害非依存的な作用を示す事も知られている。我々はこれまでに、誘導型COXであるCOX-2およびその代謝産物であるプロスタグランジンE_2(PGE_2)を産生していないLS174Tヒト結腸癌細胞を用いて、インドメタシン処理により、EP2受容体の発現を抑制することや、アラキドン酸の取り込みを抑制することを予備実験により見いだしている。本研究はインドメタシンのCOX阻害作用とは別の作用である、アラキドン酸取り込み抑制機構の解明についての研究である。本研究において、LS174T細胞のアラキドン酸の取り込みは、インドメタシン処理により濃度依存的に抑制された一方、アスピリンやジクロフェナクあるいはスリンダクなどのNSAID処理では引き起こされないことを明らかにした。このことから、アラキドン酸取り込み抑制作用は、全てのNSAIDに共通な作用なのではなく、ある程度インドメタシンに特異的な作用である事が明らかとなった。またこの時、インドメタシン処理濃度依存的に、脂肪酸取り込みに関与する因子であるfatty acid translocase (FAT)/CD36の発現、およびFAT/CD36の発現を調節しているペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ(PPARγ)の発現も減少していることも明らかとした。アラキドン酸はPGE_2を含む炎症性メディエーターであるエイコサノイドの主要な基質であることが知られていることから、インドメタシンは、COX阻害作用に加えて、COX阻害非依存的な作用機序による、新たな抗炎症・抗癌薬へと応用できるのではないかと期待している。
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Research Products
(4 results)
