2010 Fiscal Year Annual Research Report
統合失調症病態時におけるD-キヌレニンの生成ならびに代謝の変動解析
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22590147
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
福島 健 東邦大学, 薬学部, 教授 (00272485)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西口 慶一 東邦大学, 薬学部, 助教 (60459823)
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| Keywords | 統合失調症 / D-キヌレニン / 代謝 / 脳神経疾患 / 分析科学 |
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| Research Abstract |
平成22年度においては、主に正常ラットを使用して、D-キヌレニンからNMDA受容体のアンタゴニストであるキヌレン酸の、血漿及び脳における生成について検討し、下記1～4の結果を得た。
1. ラット脳マイクロダイアリシス(MD)を用いた実験により、D-キヌレニンをラット脳(前頭葉皮質)に直接注入した結果、キヌレン酸の生成が、D-キヌレニン濃度依存的に認められた。
2. D-トリプトファン(Trp)投与後のラット血漿において、D-キヌレニンを経て、キヌレン酸の生成が認められた。
3. ラット脳MD実験により、D-Trp腹腔内投与後、脳内でキヌレン酸が生成することが分かった。この生成は、L-Trp投与時とほぼ同等であった。また、D-Trp投与時の方が、L-Trp投与時に比べて、キヌレン酸生成がより長時間持続する傾向が見られた。
4. ラット血漿及び脳において、D-キヌレニンからキヌレン酸への代謝生成に、統合失調症の疾患感受性遺伝子産物の一つであるD-アミノ酸酸化酵素(DAAO)の関与が示唆された。
上記の結果より、生体内でD-キヌレニンからキヌレン酸が生成することは明らかとなった。また、D-キヌレニンは、生体内でD-Trpから生成することが分かり、キヌレン酸の生成に関しては、L-Trp投与時よりも、D-Trp投与の方が、長時間持続する傾向が見られた。今後、生体内あるいは食品中D-キヌレニン及びD-Trpの存在を調べる必要がある。一方、この代謝反応の応用として、市販のDAAOを酵素として用い、D-キヌレニンを基質としたin vitro実験により、現在使用されている統合失調症治療薬のDAAO阻害活性の評価を行うことができた。
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