2011 Fiscal Year Annual Research Report
PPARαアゴニストを利用した新たな慢性腎臓病治療法の開発
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22590238
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
上條 祐司 信州大学, 医学部附属病院, 助教 (50377636)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
青山 俊文 信州大学, 医学系研究科, 教授 (50231105)
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| Keywords | 慢性腎臓病 / PPARα / 糸球体腎炎 / 脂肪酸代謝 / 酸化ストレス / 炎症反応 |
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| Research Abstract |
本研究は、腎障害動物モデルにPPARαアゴニストを投与することで、糸球体・尿細管障害に対して、PPARαの活性化が有益であるか検討し、ヒトへの臨床応用の前段階としての有益な基礎情報を得ることを目的としている。H22年度は、代表的なPPARα作動薬であるクロフィブラートが蛋白尿による尿細管毒性を抑制できることを発表し、PPARα活性化は尿細管保護に有益であることを証明した(Takahashi K et al.Toxicol Appl Pharmacol,252:237-49,2011)。H23年度は、メサンギウム増殖性糸球体腎炎モデルであるラットThy1腎炎における糸球体障害に対して、PPARαの活性化が有益であるか検討した。その結果、(1)糸球体腎炎の発症過程において糸球体内のPPARα活性が著明に低下すること(2)PPARαアゴニストであるクロフィブラートの投与により、腎内のPPARα活性を維持するとNFκB抑制因子であるIκBαの発現が維持され糸球体腎炎の病勢が抑制されること(尿蛋白の減少、病理所見の判定量所見の軽減)を証明し英文誌公表の予定となった(Hashimoto et al.PPAR Research, in press)。これまでの研究結果から、腎内のPPARα活性化は腎炎抑制に有益であることが証明されたが、フィブラート製剤は腎機能障害時にフィブラート血中濃度上昇により尿細管毒性を起こす可能性があることが判明したため実際の臨床現場では使用しにくいと考えられた。H24年度はPPARsアゴニスト作用が指摘されているアンジオテンシンIIレセプター拮抗薬(イルベサルタン、テルミサルタン)のPPARα活性化作用について検討し、実臨床に有益な基礎データを提供したいと考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
各年度の目標をほぼ達成し、研究成果を権威ある欧米専門誌「Toxicol Appl Pharmacol」や「PPA RResearch」において公表できている。また、実臨床にも有益な情報をもたらしていると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
代表的PPARαアゴニストであるフィブラート製剤を用いたこれまでの研究結果から、腎内のPPARα活性化は腎炎抑制に有益であることが証明されたが、腎不全時のフィブラート製剤は尿細管毒性発現の可能性があり臨床現場では使用しにくい。このため、今後はPPARsアゴニスト作用が指摘されているアンジオテンシンIIレセプター拮抗薬のPPARα活性化作用について検証し、PPARα活性化を介した腎保護作用の有無について確定する予定である。
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