シスプラチン腎障害のメカニズム解明とその軽減に向けた薬物療法の創出

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22590251
• Research Institution: Hyogo University of Health Sciences
• Principal Investigator: 上田 晴康 兵庫医療大学, 薬学部, 准教授 (10330458)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 稔之 兵庫医療大学, 薬学部, 教授 (30217054) ; 大野 喜也 兵庫医療大学, 薬学部, 助教 (40509155)
• Keywords: 炎症 / 免疫 / サイトカイン / IL-18 / シスプラチン

Research Abstract

シスプラチンは、強力な抗腫瘍作用を有するプラチナ製剤であるが、副作用として起こる腎障害のために投薬を中断せざるを得ないケースも多々あり、腎障害を軽減する目的の誘導体開発もされているガン治療には有益な薬剤である。マウスにシスプラチンを腹腔内投与すると、投与後2日目頃より血中のBUNやクレアチニンといった腎障害のマーカーが著しく高値となり、腎障害を呈するようになる。我々は、このようにして作成した腎障害モデルマウスにおいて、シスプラチン投与1日目より血中IL-18レベルが著しく上昇していることを見出した。さらに、IL-18KOマウスではシスプラチン投与による血中BUNやクレアチニンの上昇が起こらず、腎障害とならないことから、IL-18は本病態モデルでは増悪因子として働いていることが考えられた(投稿中)。では、IL-18がどのような機序で本病態モデルに関与しているのかということを解明する目的で、本病態モデル動物から採取した血液サンプルにおいて他の血清因子について調べた。その結果、IL-18以外にもアンギオテンシンIIおよびアルドステロンが著しく高値であることが判明した。以上のことから、IL-18によって誘導されたアンギオテンシンIIによって、アルドステロンが放出される結果、シスプラチンの尿中排泄が滞り、シスプラチンが腎臓に長く貯留するために腎障害に陥るというメカニズム(仮説)が考えられた。そこで、今年度は、マウスにシスプラチンを腹腔内投与し、腎障害の発症および生存率について検討した。また、シスプラチン投与によって腎障害となったマウスの血清を採取し、血清IL-18量、アンギオテンシンII、アルドステロン、BUN、クレアチニンレベルを測定した。