2010 Fiscal Year Annual Research Report
キネシンモーターリン酸化の生理的意義の解明―癌、繊毛病への関与―
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22590298
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| Research Institution | Miyagi Cancer Center Research Institute |
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Principal Investigator |
島 礼 宮城県立がんセンター(研究所), 薬物療法学部, 部長 (10196462)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山下 洋二 宮城県立がんセンター(研究所), 生化学部, 特任研究員 (30420045)
渡邊 利雄 奈良女子大学, 大学院・人間文化研究科, 教授 (60201208)
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| Keywords | キネシンモーター / KIF3 / ホスファターゼ / 2重基質ボスファターゼ / 癌 |
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| Research Abstract |
キネシンモーターの一つKIF3モーターは、KIF3AとKIF3Bがヘテロダイマーを形成して「2本足」で微小管上を+端に向かって動く微小管依存性モーターである。カーゴはKAP3を介してKIF3モーターの上に積まれ、微小管に沿って運ばれる。この機能により、KIF3モーターが微小管に沿った物質輸送だけでなく、有糸分裂の際の紡錘糸や染色体の動きの制御にも重要な働きを持つことが示唆されている。一方でノックアウトマウス等の解析から、これらの機能不全が、癌や繊毛病と総称される症状の原因となる可能性が示された。しかし、リン酸化による制御はほとんど明らかになっていない。
我々は、2重基質ホスファターゼのひとつ、DUSP26の機能解明を目的として、イースト2ハイブリダイゼーションにより、DUSP26が直接KIF3Aに結合することを見いだした。さらに、KIF3Aを介してKAP3を脱リン酸化することを明らかにした。KAP3の脱リン酸化の意義を明らかにするため、KIF3モーターのカーゴと考えられているN-Cadherinおよびβカテニンの細胞内局在を調べたところ、DUSP26によりN-Cadherinおよびβカテニンが細胞-細胞の境界に集積することが明らかとなった。一方ホスファターゼ活性をもたないDUSP26においては、それらの集積が弱まっていた。従って、DUSP26を脱リン酸化し、それと共にN-Cadherinの輸送を正に制御することが示された。以上の発見と癌との関係を検討する迄めに、脳腫瘍のグリオブラストーマにおけるDUSP26の遺伝子発現を調べたところ、著しい発現の減少が認められた。脳腫瘍の悪性化との関連が示唆された。
さらに、2重基質ボスファターゼの他のメンバーである、MKP13BおよびMKP7の、MAPKカスケードにおける、新しい制御機構を明らかにした。
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Research Products
(9 results)
