2010 Fiscal Year Annual Research Report
時間・代謝制御に基づく腎蔵病および高血圧の治療戦略
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22590915
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
林 晃一 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (80164937)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
脇野 修 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (50265823)
徳山 博文 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (50276250)
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| Keywords | 酸化ストレス / ミトコンドリア / 尿細管 / シスプラチン |
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| Research Abstract |
腎組織障害として、腎エネルギー代謝の観点からとく尿細管・間質病変が酸化ストレス、ミトコンドリアストレスの結果惹起される可能性が予想される。まず、エネルギー代謝の面では、Na/P cotransporter IIのpromoterを用いてSirt1を近位尿細管(S1+S2セグメント)に導入し、Sirt1の過剰発現マウスを作成した。このマウスが妥当性を有することを証明するため、Sirt1の免疫組織染色を行ったところ、近位尿細管細胞にのみ発現が亢進していた。酸化ストレス亢進状況をシスプラチン投与によって行ったところ、近位尿細管特異的Sirt1過剰発現マウスでは、腎機能として血清クレアチニン値の上昇が抑制され、また、組織所見の障害も明らかに抑制された。さらに、組織内の酸化ストレスマーカーのひとつである4-hydroxy-2(E)-nonenal(4-HNE)の産生が低下していた。この変化とともにcatalase, peroxisome proteins (PMP70), peroxisome acyl-CoA oxidase (ACOX-1)や、ミトコンドリアの)PAR-γ-cofactor-1α(PGC-1α),medium-chain acyl-CoA dehydrogenase(MCAD)の低下が抑制された。一方で、カロリー制限によるSirt1の誘導を行い、シスプラチンによる障害抑制を検討したところ、同様の結果が得られた。
今後、昼間および夜間の生体全体としてのエネルギー消費量の測定を行うと共に、腎臓におけるATP、UCP-2の変化やミトコンドリアの形態・サイズを、昼間および夜間別に評価する。また飢餓遺伝子が日内周期リズムを調節するとの関連性が存在することより、SIRT1、FOXO、PPARγの日内周期リズムの変化についても検討を行う。最後に、腎におけるCKDの進展による時計遺伝子(BMAL、CLOCK、DEC2など)のRNA発現の変化を検討する。
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[Journal Article] Kidney-specific overexpression of Sirt1 protects against acute kidney injury by retaining peroxisome function.2010
Author(s)
Hasegawa K, Wakino S, Yoshioka K, Tatematsu S, Hara Y, Minakuchi H, Sueyasu K, Washida N, Tokuyama H, Tzukerman M, Skorecki K, Hayashi K, Itoh H
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry
Volume: 285(17)
Pages: 13045-13056
Peer Reviewed
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