2011 Fiscal Year Annual Research Report

食道癌に対する低用量ドセタキセルとHDAC阻害薬併用化学放射線療法の基礎的検討

Research Project

Project/Area Number	22591380
Research Institution	Kanazawa University
Principal Investigator	二宮致金沢大学, 附属病院, 助教 (60345618)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	藤村隆金沢大学, 医学系, 准教授 (50262580)
Keywords	食道癌 / 化学放射線療法 / HDAC阻害剤 / バルプロ酸 / DNA二重鎖切断 / ドセタキセル
Research Abstract	本研究は、食道癌に対する放射線感受性を増強する薬剤としてHDAC阻害薬であるValproic acid (VPA)に着目し、食道癌に対する低用量ドセタキセルとVPA併用による放射線の増強効果につきin vitroに検討し、食道癌に対する新しい化学放射線療法の可能性につき基礎的に検討することを目的とする。平成22年度の研究によりVPAのヒストン脱アセチル化阻害作用と放射線感受性増強効果を確認した。またVPAのDNA二重鎖切断修復酵素阻害作用も確認された。平成23年度は、食道扁平上皮癌培養細胞株(KES)を用い低用量ドセタキセルの放射線感受性増強効果を確認した。その結果KES細胞において、ドセタキセルは増殖抑制効果の少ないInMの濃度で放射線感受性を増強することが明らかとなった。さらに放射線感受性増強効果のメカニズムを解明する目的で、FACSを用いたドセタキセルによる細胞周期の変化の確認、免疫細胞染色によるDNA二重鎖切断により誘導されるγH2AXのリン酸化の変化を検討した。その結果ドセタキセルはKES細胞においてもInMより低い低濃度ではG1期で細胞周期を停止させ、5nMより高い濃度ではG2M期で細胞周期を停止させた。またInMの濃度で放射線照射によるγH2AXのリン酸化誘導を増強していた。またドセタキセル単独ではInMの濃度ではKES細胞のアポトーシスを誘導しないが、放射線照射後のアポトーシス誘導を増強した。以上より、低濃度ドセタキセルの放射線感受性増強作用は、細胞周期のG1期停止による、放射線照射後DNA二重鎖切断の増強であることが明らかとなった。来年度は低用量ドセタキセルとVPA併用による放射線の増強効果をin vitroおよびin vivoに検討する予定である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 本研究では低用量ドセタキセルとHDAC阻害剤であるバルプロ酸併用による食道癌化学放射線療法の基礎的検討を3年間で行う研究である。これまでの2年間の研究により低用量ドセタキセルとHDAC阻害剤であるバルプロ酸それぞれ単剤での放射線感受性増強効果とそのメカニズムが解明された。最終年度では2剤の併用効果を確認する予定である。
Strategy for Future Research Activity	22年度・23年度と同様な手法により24年度の研究を遂行することが可能と考えられる。研究計画の変更や問題点は現時点では認められない。