抗原特異的T細胞由来のヒトiPS細胞を用いた新しい細胞治療法の開発

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22659058
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 中内 啓光 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40175485)
• Keywords: 抗原特異的T細胞 / iPS細胞 / 幹細胞 / T細胞の分化誘導

Research Abstract

研究最終年度である本年は、MHC Class I抗原結合テトラマーにて取得したウイルス抗原に特異的な細胞障害性T細胞をクローン化して、ヒトT細胞由来iPs細胞(T-iPs細胞)の樹立を試みた。具体的にはHIV感染細胞が提示するClass IペプチドであるNef蛋白ペプチドで刺激を繰り返し、HIV感染症患者よりT細胞クローンを樹立した。その後センダイウイルスベクター法を中心に同T細胞クローンのリプログラミング効率を向上させ、昨年までの樹立効率から100倍程度改善した0.01%程度のリプログラミング効率が得られるようになった。
また、樹立されたT-ips細胞を用いてCD8陽性T細胞を分化する系の開発を試みた。具体的にはT系譜へと分化した細胞とフィーダー細胞をin vitroで共培養しつつ、サイトカイン存在下に抗原刺激を繰り返すことによって、CD8陽性細胞を得ることに成功した。
これらのCD8陽性細胞は、ソースとなった細胞障害性CD8陽性T細胞と同一のテトラマーへの結合性を示し、抗原特異性がリプログラミングと再分化誘導においても保たれることが示された。
ヒト多能性幹細胞をソースとしたT細胞誘導に関する現在までの報告では、抗原特異性の確保にまで至っていないものが多く、本課題で開発された手法の有用性が示唆された。今後は、ウイルス抗原に比して抗原性の比較的低い腫瘍抗原を認識するT細胞からの、同手法を用いたリプログラミングと再分化誘導の最適化が必要と考える。

Research Products

• [Journal Article] Lethal myelofibrosis induced by Bmi1-deficient hematopoietic cells unveils a tumor suppressor function of the polycomb group genes (2012)
  • Author(s): Oguro H, Yuan J, Tanaka S, Miyagi S, Mochizuki-Kashio M, Ichikawa H, Yamazaki S, Koseki H, Nakauchi H, Iwama A
  • Journal Title: J Exp Med Volume: 209 Pages: 445-54
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Differentiation Checkpoint Limits Hematopoietic Stem Cell Self-Renewal in Response to DNA Damage (2012)
  • Author(s): Wang J, Sun Q, Morita Y, Jiang H, Gross A, Lechel A, Hildner K, Guachalla LM, Gompf A, Hartmann D, Schambach A, Wuestefeld T, Dauch D, Schrezenmeier H, Hofmann WK, Nakauchi H, Ju Z, Kestler HA, Zender L, Rudolph KL
  • Journal Title: Cell Volume: 148 Pages: 1001-1014
  • DOI: DOI 10.1016/j.cell.2012.01.040
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generation of germline-competent rat induced pluripotent stem cells (2011)
  • Author(s): Hamanaka S, Yamaguchi T, Kobayashi T, Kato-Itoh M, Yamazaki S, Sato H, Umino A, Wakiyama Y, Arai M, Sanbo M, Hirabayashi M, Nakauchi H
  • Journal Title: PLoS One Volume: 6 Pages: e22008
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0022008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia (2011)
  • Author(s): Yoshida K, Sanada M, Shiraishi Y, Nowak D, Nagata Y, Yamamoto R, Sato Y, Sato-Otsubo A, Kon A, Nagasaki M, Chalkidis G, Suzuki Y, Shiosaka M, Kawahata R, Yamaguchi T, Otsu M, Obara N, Sakata-Yanagimoto M, Ishiyama K, Mori H, Nolte F, Hofmann WK, Miyawaki S, Sugano S, Haferlach C, Koeffler HP, Shih LY, Haferlach T, Chiba S, Nakauchi H, Miyano S, Ogawa S
  • Journal Title: Nature Volume: 478 Pages: 64-69
  • DOI: doi:10.1038/nature10496
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nonmyelinating Schwann cells maintain hematopoietic stem cell hibernation in the bone marrow niche (2011)
  • Author(s): Yamazaki S, Ema H, Karlsson G, Yamaguchi T, Miyoshi H, Shioda S, Taketo MM, Karlsson S, Iwama A, Nakauchi H
  • Journal Title: Cell Volume: 147 Pages: 1146-58
  • DOI: DOI:10.1016/j.cell.2011.09.053
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Generation of functional organs from pluripotent stem cells (2011)
  • Author(s): Hiromitsu Nakauchi
  • Organizer: Cold Spring Harbor Conferences Asia & ISSCR
  • Place of Presentation: 蘇州、中国(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-26
• [Presentation] Generation of functional organs from iPS cells (2011)
  • Author(s): Hiromitsu Nakauchi
  • Organizer: 12th International Congress on Reproductive Biomedicine & 7th International Congress on Stem Cell Biology and Technology
  • Place of Presentation: Tehran, Iran(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-07
• [Presentation] Non-myelinating Schwann cells in the mouse bone marrow niche maintain hematopoietic stem cell hibernation through TGF-b signaling (2011)
  • Author(s): Hiromitsu Nakauchi
  • Organizer: The Oklahoma Center for Adult Stem Cell Research (OCASCR)
  • Place of Presentation: Oklahoma, USA(招待講演)
  • Year and Date: 2011-06-14
• [Presentation] Generation of Rat Pancreas in Mouse : toward the next generation of regenerative medicine (2011)
  • Author(s): Hiromitsu Nakauchi
  • Organizer: ESHG Symposium
  • Place of Presentation: Amsterdam, Holland(招待講演)
  • Year and Date: 2011-05-29
• [Presentation] Replicative senescence of hematopoietic stem cells after single cell transplantation (2011)
  • Author(s): Hiromitsu Nakauchi
  • Organizer: 3rd Else Kroner-Fresenius Symposium on Molecular Mechanisms of Stem Cell Aging
  • Place of Presentation: Ulm, Germany(招待講演)
  • Year and Date: 2011-05-20
• [Presentation] Non-myelinating schwann cells in the mouse bone marrow niche maintain hematopoietic stem cell hibernation through TGF-beta signaling (2011)
  • Author(s): Hiromitsu Nakauchi
  • Organizer: Keystone Symposia
  • Place of Presentation: Keystone, USA(招待講演)
  • Year and Date: 2011-04-01
• [Patent(Industrial Property Rights)] 誘導型多能性幹細胞の製造方法 (2011)
  • Inventor(s): 中内啓光, 大津真, 高山直也, 安東赫
  • Industrial Property Rights Holder: 東京大学
  • Industrial Property Number: PCT/JP2011/063650
  • Filing Date: 2011-06-15
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] 多能性幹細胞からの血液細胞分化に関する培養方法 (2011)
  • Inventor(s): 佐野進弥、江藤浩之、高山直也、中内啓光
  • Industrial Property Rights Holder: 東京大学テルモ株式会社
  • Industrial Property Number: PCT/JP2011/070563
  • Filing Date: 2011-09-09
  • Overseas