2011 Fiscal Year Annual Research Report
RNA分解酵素Zc3h12aによる免疫制御機構の解析
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22689016
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
竹内 理 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (10379092)
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| Keywords | 自然免疫 / 炎症 / RNA安定性 / IkBキナーゼ |
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| Research Abstract |
Zc3h12aはRNaseとして働き、Interleukir-6(IL-6)などをコードするmRNAをその3'非翻訳領域を介して不安定化する。Zc3h12aはマウスの解析から自己免疫性炎症性疾患の制御に重要な役割を果たしていることが明らかとなっている。本年、このZc3h12aの蛋白質発現の挙動に関し、抗体を作製し検討を行った。その結果、Zc3h12aは免疫組織に刺激以前から発現しており、Toll-likereceptor(TLR)やIL-1b刺激に対し、Zc3h12aがIkBキナーゼによりリン酸化され、次にユビキチン・プロテオソーム系により分解されることを明らかにした。Zc3h12aはIKKによりCanonicalなセリン残基にリン酸化を受け、そのリン酸化サイトに変異を入れたZc3h12aはIL-1b/TLR刺激により分解を受けず、野生型Zc3h12aと比べ、より強い炎症抑制能を示した。従って、Zc3h12aの分解により、IL-6などの発現のブレーキが外れ、効率的なIL-6産生を誘導していると考えられた。また、Zc3h12aは自分自身の測Aをその3'非翻訳領域を介して調節しており、結果として炎症の後期にはZc3h12aの再発現、炎症の収束に関わっていると考えられた。
また、Zc3h12aFloxマウスの作製に成功しており、CD4-Cre、CD19-Creマウスと掛け合わせることによりT細胞、B細胞特異的Zc3h12a欠損マウスの作製に成功している。最終年度にその解析を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Zc3h12aの修飾による炎症制御メカニズムの解析に関し順調な進展が見られ、論文を公表することにつながった。また、Zc3h12aの組織特異的な欠損マウス作製にも成功している。
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| Strategy for Future Research Activity |
組織特異的なZc3h12a欠損マウスを用いて、T細胞やB細胞などリンパ球におけるZc3h12aの役割を検討し、自己免疫疾患発症抑制のメカニズムを検討する。また、Zc3h12aの標的mRNAをRIP-Seq法などを用いて網羅的に解析することで、Zc3h12aの炎症制御メカニズムに関し更に検討を加えていく。
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[Journal Article] The IκB kinase complex regulates the stability of cytokine-encoding mRNA induced by TLR-IL-1R by controlling degradation of regnase-12011
Author(s)
Iwasaki H, Takeuchi O, Teraguchi S, Matsushita K, Uehata T, Kuniyoshi K, Satoh T, Saitoh T, Matsushita M, Standley DM, Akira S
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Journal Title
Nature Immunology
Volume: 12
Pages: 1167-1175
Peer Reviewed
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