2012 Fiscal Year Annual Research Report
ＲＮＡ分解酵素Ｚｃ３ｈ１２ａによる免疫制御機構の解析
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22689016
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
竹内 理 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (10379092)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | 炎症 / サイトカイン / mRNA安定性 / 自然免疫 / シグナル伝達 |
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| Research Abstract |
Zc3h12aはRNA分解酵素領域と、CCCH型Zinc finger領域を持ち、その遺伝子はToll-like receptor (TLR)刺激により発現誘導される。Zc3h12aのRNA分解酵素活性がIL6 mRNA分解に必須であり、この分子を欠損するマウスは自己免疫性炎症性疾患を発症した。そこで我々はZc3h12a分子をRegulatory RNase (Regnase)-1と命名した。Rengase-1蛋白質は未活性化マクロファージにも発現しているが、TLR刺激に対し、IRAK-IkB kinase経路によりリン酸化を受けユビキチン・プロテアソーム系により分解されることを見出した。このシステムでTLR刺激に対しIL-6 mRNAが安定化することで迅速で十分なIL-6産生が起こると考えられた。
また、Regnase-1の細胞種特異的役割を明らかにするために組織特異的Zc3h12a欠損マウスを作製した。特にCD4-Creマウスと掛け合わせT細胞特異的Regnase-1欠損マウスを作製したところ、このマウスが全身性にRegnase-1を欠損するマウスと同様に強い自己免疫性疾患を発症することが明らかとなった。T細胞では、c-RelやICOSと言った特異的mRNAを標的として分解することにより、その活性化を調節していると考えられた。また、T細胞による抗原認識に対し、Regnase-1はプロテアーゼであるMALT1により切断を受け、結果としてT細胞の活性化関連遺伝子の発現を促進することが明らかとなった。このように、Regnase-1（Zc3h12a）はマクロファージやT細胞の活性化をmRNA分解を介して抑制することにより、免疫応答を調節していることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Malt1-Induced Cleavage of Regnase-1 in CD4+ Helper T Cells Regulates Immune Activation2013
Author(s)
Uehata T, Iwasaki H, Vandenbon A, Matsushita K, Hernandez Cuellar E, Kuniyoshi K, Satoh T, Mino T, Suzuki Y, Standley DM, Tsujimura T, Rakugi H, Isaka Y, Takeuchi O and Akira S
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Journal Title
Cell
Volume: in press
Pages: in press
Peer Reviewed
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[Journal Article] Critical Role of AZI2 in GM-CSF-Induced Dendritic Cell Differentiation.2013
Author(s)
Fukasaka M, Ori D, Kawagoe T, Uematsu S, Maruyama K, Okazaki T, Kozaki T, Imamura T, Tartey S, Mino T, Satoh T, Akira S, Takeuchi O.
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Journal Title
J Immunol.
Volume: in press
Pages: in press
Peer Reviewed
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[Journal Article] Critical role of Trib1 in differentiation of tissue-resident M2-like macrophages.2013
Author(s)
Satoh T, Kidoya H, Naito H, Yamamoto M, Takemura N, Nakagawa K, Yoshioka Y, Morii E, Takakura N, Takeuchi O, Akira S.
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Journal Title
Nature
Volume: 495
Pages: 524-528
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The transcription factor Jdp2 controls bone homeostasis and antibacterial immunity by regulating osteoclast and neutrophil differentiation.2012
Author(s)
Maruyama K, Fukasaka M, Vandenbon A, Saitoh T, Kawasaki T, Kondo T, Yokoyama KK, Kidoya H, Takakura N, Standley D, Takeuchi O, Akira S.
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Journal Title
Immunity
Volume: 37
Pages: 1024-1036
DOI
Peer Reviewed
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