2010 Fiscal Year Annual Research Report
細胞内コレステロール動態を標的としたNASH発症の遺伝的・後天的要因の解明
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22790543
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
内藤 久雄 名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (90547556)
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| Keywords | 非アルコール性脂肪性肝疾患 / コレステロール / 胆汁酸 / 核内受容体 / トリグリセライド / BSEP / HRP3 / 薬物代謝酵素 |
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| Research Abstract |
高脂肪・高コレステロール飼料(HFC)を脳梗塞易発症性高血圧自然発症ラット(SHRSP)の亜系統(SHRSP5/Dmcr)に与えると、短期間で肝臓に著明な脂肪の蓄積、肝炎・線維化に進展する。しかし、SHRSPにHFCを摂取させた場合、これらへの進展は軽度である。この研究では、両系統にHFCを摂取させ、肝臓のコレステロール及びその代謝(異化)産物である胆汁酸動態に関与する因子を比較し、それらと肝線維化発生メカニズムとの関連の解析を行った。
HFC8週間摂取により、SHRSPでは軽度な肝線維化が認められたのに対し、SHRSP5/Dmcrでは高度な線維化に進展していた。コレステロール動態に関連する因子として、カイロミクロンの取り込みに関与するLRP1のmRNA発現量はHFC8週間摂取によりSHRSPでは低下していたが、SHRSP5/Dmcrでは低下していなかった。しかし、蛋白発現量は共に低下しており、差は認められなかった。胆汁酸動態に関連する因子では、胆汁酸の胆管排泄に関与するBSEPのmRNA・蛋白発現量がHFC8週間摂取でSHRSP5/Dmcrでのみ低下していた。また、血中への排泄に関与する輸送体MRP3の発現量は両ラットで共に増加しており、特にSHRSP5/Dmcrで多く発現していた。さらに、胆汁酸の解毒に関与する薬物代謝酵素の1つであるUGT1A6活性はSHRSP5/Dmcrラットでのみ低下していた。以上のことから、HFC摂取により高度な線維化に進展したSHRSP5/Dmcrでは肝臓内に胆汁酸が蓄積することによって毒性が発現し、壊死を誘導し肝線維化発症の原因となったことが示唆された。
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[Journal Article] Hepatic peroxisome proliferator-activated receptor α may have an importantrole in the toxic effects of di(2-ethylhexyl)phthalate on offspring of mice.2011
Author(s)
Hayashi Y, Ito Y, Yamagishi N, Yanagiba Y, Tamada H, Wang D, Ramdhan DH, Naito H, Harada Y, Kamijima M, Gonzales FJ, Nakajima T.
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Journal Title
Toxicology
Volume: (印刷中 未定)
Peer Reviewed
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[Journal Article] Differential Response to Trichloroethylene-Induced Hepatosteatosis in Wild-Type and PPARalpha-Humanized Mice.2010
Author(s)
Ramdhan DH, Kamijima M, Wang D, Ito Y, Naito H, Yanagiba Y, Hayashi Y, Tanaka N, Aoyama T, Gonzalez FJ, Nakajima T.
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Journal Title
Environmental Health Perspective
Volume: 118(11)
Pages: 1557-1563
Peer Reviewed
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