肥満に関連した分子異常を標的とした消化器発癌予防に関する研究

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22790638
• Research Institution: Gifu University
• Principal Investigator: 清水 雅仁 岐阜大学, 医学部附属病院, 助教 (90402198)
• Keywords: 肥満 / 発癌予防 / 大腸癌 / 肝細胞癌

Research Abstract

本研究は、肥満や糖尿病に関連した様々な分子異常が消化器発癌、特に肝および大腸発癌に及ぼす影響を明らかにし、これらの分子異常を標的とする新規肥満関連大腸および肝発癌予防法(薬)を開発することを目的とする。今年度の研究成果であるが、まず根治的治療を行った肝細胞癌患者を対象にした臨床試験において、早期治療後再発の予測因子として、術前の高レプチン血症が有用であることを明らかにした。また肝細胞癌の病期進行と、アディポカインの一つである血清ビスファチンの上昇が相関していることを報告した。基礎研究では、肝発癌予防薬として臨床試験が展開されている非環式レチノイド、緑茶カテキンの一つであるEGCG、および脂質異常症治療薬のpitavastatinが、インスリン抵抗性の改善、IGF/IGF-1受容体シグナルの活性化抑制、Ras/MAPKシグナルの活性化抑制、レチノイド受容体RXRαのリン酸化抑制、血清レプチン値の低下、肝細胞の増殖活性抑制、肝の脂肪化および慢性炎症状態の改善、および肝AMPKの活性化等を介して、マウスの肥満関連肝腫瘍形成を有意に抑制することを明らかにした。また、クルクミンおよびレニン/アンギオテンシン系阻害剤が、慢性炎症状態の改善、大腸粘膜におけるNF-κBの活性化抑制、COX-2の発現抑制、酸化ストレスの抑制等を介して、マウスの肥満関連大腸発癌を有意に抑制することも報告した。さらに、肥満を合併する肝硬変患者の肝発癌を抑制する分岐鎖アミノ酸製剤が、GSK-3βのリン酸化を抑制し、アポトーシスとG0/G1期における細胞周期停止を誘導することで、ビスファチン刺激によって亢進した肝癌細胞の増殖を抑制することも明らかにした。これらの研究結果は、薬剤や栄養学的介入による肥満・糖尿病に関連した分子異常の改善・制御が、肥満患者の肝および大腸発癌予防に繋がる可能性を示唆するものである。

Research Products

• [Journal Article] Cancer chemoprevention with green tea catechins by targeting receptor tyrosine kinases (2011)
  • Author(s): Shimizu M, Adachi S, Masuda M, Kozawa O, Moriwaki H.
  • Journal Title: Mol Nutr Food Res Volume: 55 Pages: 832-843
• [Journal Article] Chemoprevention of hepatocellular carcinoma by acyclic retinoid (2011)
  • Author(s): Shimizu M, Sakai H, Moriwaki H.
  • Journal Title: Front Biosci Volume: 16 Pages: 759-769
• [Journal Article] Ultraviolet irradiation can induce evasion of colon cancer cells from stimulation of epidermal growth factor (2011)
  • Author(s): Adachi S, Yasuda I, Nakashima M, Yamauchi T, Kawaguchi J, Shimizu M, Itani M, Nakamura M, Nishii Y, Yoshioka T, Hirose Y, Okano Y, Moriwaki H, Kozawa O.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 286 Pages: 26178-26187
• [Journal Article] Renin-angiotensin system inhibitors suppress azoxymethane-induced colonic preneoplastic lesions in C57BL/KsJ-db/db obese mice (2011)
  • Author(s): Kubota M, Shimizu M, Sakai H, Yasuda Y, Ohno T, Kochi T, Tsurumi H, Tanaka T, Moriwaki H.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 410 Pages: 108-113
• [Journal Article] Acyclic retinoid inhibits diethylnitrosamine-induced liver tumorigenesis in obese and diabetic C57BLKS/J- +(db)/+Lepr(db) mice (2011)
  • Author(s): Shimizu M, Sakai H, Shirakami Y, Iwasa J, Yasuda Y, Kubota M, Takai K, Tsurumi H, Tanaka T, Moriwaki H
  • Journal Title: Cancer Prev Res Volume: 4 Pages: 128-136
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Preventive effects of (-)-epigallocatechin gallate on diethylnitrosamine-induced liver tumorigenesis in obese and diabetic C57BL/K sJ-db/db Mice (2011)
  • Author(s): Shimizu M, Sakai H, Shirakami Y, Yasuda Y, Kubota M, Terakura D, Baba A, Ohno T, Hara Y, Tanaka T, Moriwaki H
  • Journal Title: Cancer Prev Res Volume: 4 Pages: 396-403
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pitavastatin suppresses diethylnitrosamine-induced liver preneoplasms in male C57BL/KsJ-db/db obese mice (2011)
  • Author(s): Shimizu M, Yasuda Y, Sakai H, Kubota M, Terakura D, Baba A, Ohno T, Kochi T, Tsurumi H, Tanaka T, Moriwaki H
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 11 Pages: 281
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ワークショップ18「消化器疾患におけるprobioticsと機能性食品の有用性」緑茶カテキンを用いた肥満関連大腸および肝発癌予防 (2011)
  • Author(s): 清水雅仁、久保田全哉、森脇久隆
  • Organizer: JDDW2011(第53回日本消化器病学会大会)
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20111020-23
• [Presentation] シンポジウム「がん予防戦略の最前線」肥満関連分子異常を標的とした肝発癌化学予防 (2011)
  • Author(s): 清水雅仁、森脇久隆
  • Organizer: がん予防大会2011京都
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20110620-21
• [Presentation] ワークショップ7「Steatohepatitisの病態～その多様性と相同性～」非環式レチノイドによる肥満関連肝腫瘍形成の抑制 (2011)
  • Author(s): 清水雅仁、森脇久隆
  • Organizer: 第97回日本消化器病学会総会
  • Place of Presentation: 新潟
  • Year and Date: 20110513-15