肥満患者におけるWNKキナーゼを介した塩分感受性高血圧メカニズムの解明

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22790783
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 蘇原 映誠 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (90510355)
• Keywords: WNK / インスリン / 高血圧 / 塩分再吸収 / NCC

Research Abstract

近年、WNK-OSR1/SPAK-NCCリン酸化カスケードの存在が明らかになるにつれ、PHAIIという特定の疾患だけでなく、この新しいカスケードが腎臓での塩分再吸収をどのように生理的に制御しているかに注目が集まってきている。本研究では、アルドステロンやアンギオテンシンIIによりOSR1/SPAKとNCCのリン酸化が制御されることから、生理的な生体内の塩分出納制御に重要であることを報告した(J Cell Sci. 2011,BBRC2010)。2011年には培養細胞とマウス腎臓において、1:インスリンの急性負荷がNCCを活性化するThr53/58とSer71のリン酸化を亢進すること、2:この急性インスリン負荷によるNCCリン酸化にWNK4とSPAKが関与している事をノックダウン細胞とノックアウトマウスを用いて明らかにした(Sohara E et al. PLoS ONE 2011)。元来、インスリン投与により腎臓での塩分再吸収が亢進する事はよく知られており、メタボリックシンドロームの塩分感受性高血圧の一因とされているが、その詳細なメカニズムは不明であった。申請者蘇原の発見は高インスリン状態における腎臓尿細管での塩分再吸収亢進のメカニズムの一つを明らかにし、WNKキナーゼが高インスリン血症と塩分感受性高血圧をつなぐ重要な鍵であることを示した。すなわち、生体内で高インスリン血症がおきるとInsulin-WNK-NCCのリン酸化カスケードが亢進することが、メタボリックシンドロームや肥満などの高インスリン状態における塩分感受性高血圧のメカニズムを本研究は明らかにした。

Research Products

• [Journal Article] A minor role of WNK3 in regulating phosphorylation of renal NKCC2 and NCC co-transporters in vivo (2012)
  • Author(s): Oi K, Sohara E, Rai T, Misawa M, Chiga M, Alessi DR, Sasaki S, Uchida S.
  • Journal Title: Biology Open Volume: 1 Pages: 120-127
• [Journal Article] Effect of heterozygous deletion of WNK1 on the WNK-OSR1/SPAK-NCC/NKCC1/NKCC2 signal cascade in the kidney and blood vessels (2012)
  • Author(s): Susa K, Kita S, Iwamoto T, Yang SS, Lin SH, Ohta A, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Alessi DE, Uchida S
  • Journal Title: Clin Exp Nephrol Volume: (In press)
  • DOI: 10.1007/s10157-012-0590-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Severe hyperparathyroidism in a pre-dialysis chronic kidney disease patient treated with a very low protein diet (2012)
  • Author(s): Ohta E, Akazawa M, Noda Y, Mandai S, Naito S, Ohta A, Sohara E, Okado T, Rai T, Uchida S, Sasaki S
  • Journal Title: J Bone Miner Metab Volume: 30 Pages: 238-42
  • DOI: 10.1007/s00774-011-0320-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of aquaporin-7 in the cutaneous primary immune response through modulation of antigen uptake and migration in dendritic cells (2012)
  • Author(s): Hara-Chikuma M, Sugiyama Y, Kabashima K, Sohara E, Uchida S, Sasaki S, Inoue S, Miyachi Y
  • Journal Title: FASEB J Volume: 26 Pages: 211-8
  • DOI: 10.1096/fj.11-186627
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impaired phosphorylation of Na(+)-K(+)-2Cl(-) cotransporter by oxidative stress-responsive kinase-1 deficiency manifests hypotension and Bartter-like syndrome (2011)
  • Author(s): Lin SH, Yu IS, Jiang ST, Lin SW, Chu P, Chen A, Sytwu HK, Sohara E, Uchida S, Sasaki S, Yang SS
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA Volume: 108 Pages: 17538-43
  • DOI: 10.1073/pnas.1107452108
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acute insulin stimulation induces phosphorylation of the Na-Cl cotransporter in cultured distal mpkDCT cells and mouse kidney (2011)
  • Author(s): Sohara E, Rai T, Yang SS, Ohta A, Naito S, Chiga M, Nomura N, Lin SH, Vandewalle A, Ohta E, Sasaki S, Uchida S
  • Journal Title: PLoS One Volume: 6 Pages: e24277
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0024277
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generation and analyses of R8L barttin knockin mouse (2011)
  • Author(s): Nomura N, Tajima M, Sugawara N, Morimoto T, Kondo Y, Ohno M, Uchida K, Mutig K, Bachmann, S, Soleimani M, Ohta E, Ohta A, Sohara E, Okado T, Rai T, Jentsch TJ, Sasaki S, Uchida S
  • Journal Title: Am J Physiol Renal Physiol Volume: 301 Pages: F297-307
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00604.2010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phenotypes of pseudohypoaldosteronism type II caused by the WNK4 D561A missense mutation are dependent on the WNK-OSR1/SPAK kinase cascade (2011)
  • Author(s): Chiga M, Rafiqi FH, Alessi DR, Sohara E, Ohta A, Rai T, Sasaki S, Uchida S
  • Journal Title: J Cell Sci Volume: 124 Pages: 1391-5
  • DOI: 10.1242/jcs.084111
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulation of WNK1 kinase by extracellular potassium (2011)
  • Author(s): Naito S, Ohta A, Sohara E, Ohta E, Rai T, Sasaki S, Uchida S
  • Journal Title: Clin Exp Nephrol Volume: 15 Pages: 195-202
  • DOI: 10.1007/s10157-010-0378-9
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Acute insulin stimulation induces phosphorylation of the Na-Cl cotransporter in cultured distal mpkDCT cells and mouse kidney (2011)
  • Author(s): Sohara E, Rai T, Yang SS, Ohta A, ChigaM, Nomura N, Lin SH, Vandewalle A, SasakiS, Uchida S.
  • Organizer: The 44th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • Place of Presentation: Philadelphia
  • Year and Date: 20111100
• [Presentation] mpkDCT細胞とマウス腎臓におけるインスリン急性負荷によるNCCリン酸化の亢進 (2011)
  • Author(s): 蘇原映誠、楊松昇、太田哲人、林石化、頼建光、内田信一、佐々木成
  • Organizer: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20110600
• [Presentation] WNKキナーゼ遺伝子改変マウスによるNa-Cl共輸送体制御機構の解明 (2011)
  • Author(s): 蘇原映誠
  • Organizer: 第54回日本腎臓学会学術総会ワークショップ
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20110600