尿路結石予防を目的としたオステオポンチン機能的アミノ酸配列の役割解明

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22791479
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 濱本 周造 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 臨床研究医 (80551267)
• Keywords: 尿路結石形成 / オステオポンチン / 抗体 / トロンビン / 分子標的治療

Research Abstract

【具体的内容】わが国をはじめ先進諸国では尿路結石の発症頻度は急増し、さらに5年再発率は約50%と高いことから、予防法の確立は世界的な課題となっている。これまでの尿路結石の治療法は主に、カルシウムやシュウ酸などの無機物質から行われていたが、私たちは、結石のマトリックス成分が形成に重要であると考え、オステオポンチン(OPN)が関わる結石形成の分子機構の解明に取り組んできた。例えば、OPNの発現を抑制した腎臓細胞株や実験動物を作成し、尿路結石形成が抑制されることを報告した。その結果OPN分子を機能抑制することができれば、結石形成を予防できるものと考えた。今回、腎結石形成におけるOPN機能的アミノ酸配列として、トロンビン切断部位に着目した。血中のトロンビンにて切断され露出されるOPNのSLAVYGLR配列に対するモノクローナル抗体を作成し、結石モデルマウスにおける効果を検討した。結果は、OPN抗体投与マウスにおいては、結晶形成が投与量に依存して減少することがわかった。また、その理由を検討する上で、透過型電子顕微鏡を観察したところ、抗体投与により腎尿細管細胞のミトコンドリアを中心とした傷害が抑制されることがわかった。以上の結果にて、日本泌尿器科学会総会、中部総会、海外における学会にて発表を行った。
【意義・重要性】これらのマウスにおける成果により、将来のヒトに対する結石再発予防を目的とした初めての分子標的治療薬の開発へとつながるものと考える。

Research Products

• [Journal Article] Effects of impaired functional domains of osteopontin on renal crystal formation : Analyses of OPN transgenic and OPN knockout mice. (2010)
  • Author(s): Hamamoto S, Nomura S, Yasui T, Okada A, Hirose M, Shimizu H, Itoh Y, Tozawa K, Kohri K.
  • Journal Title: J Bone Miner Res. Volume: 25 Pages: 2436-47
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Renal tubular epithelial cell injury and oxidative stress induce calcium oxalate crystal formation in mouse kidney. (2010)
  • Author(s): Hirose M, Yasui T, Okada A, Hamamoto S, Shimizu H, Itoh Y, Tozawa K, Kohri K.
  • Journal Title: Int J Urol. Volume: 17 Pages: 83-92
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The mechanism of renal stone formation and renal failure induced by administration of melamine and cyanuric acid. (2010)
  • Author(s): Kobayashi T, Okada A, Fujii Y, Niimi K, Hamamoto S, Yasui T, Tozawa K, Kohri K.
  • Journal Title: Urol Res. Volume: 38 Pages: 117-25
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Renal macrophage migration and crystal phagocytosis via inflammatory-related gene expression during kidney stone formation and elimination in mice : Detection by association analysis of stone-related gene expression and microstructural observation. (2010)
  • Author(s): Okada A, Yasui T, Fujii Y, Niimi K, Hamamoto S, Hirose M, Kojima Y, Itoh Y, Tozawa K, Hayashi Y, Kohri K.
  • Journal Title: J Bone Miner Res. Volume: 25 Pages: 2425-35
  • Peer Reviewed
• [Presentation] オステオポンチンの腎結石形成に関わる機能的アミノ酸配列の同定と機能解析～遺伝子組換えマウスを用いた検討～ (2010)
  • Author(s): 濱本周造、岡田淳志、安井孝周、池上要介、西尾英紀、神谷浩行、橋本良博、河合憲康、岩瀬豊、戸澤啓一、郡健二郎
  • Organizer: 第61回名古屋市立大学医学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋市・名古屋市立大学
  • Year and Date: 2010-12-05
• [Presentation] 腎結石に対する低侵襲PNL(Miniature Nephroscope System)の経験 (2010)
  • Author(s): 濱本周造、岡田淳志、安井孝周、池上要介、西尾英紀、神谷浩行、橋本良博、河合憲康、岩瀬豊、戸澤啓一、郡健二郎
  • Organizer: 第60回日本泌尿器科学会中部総会
  • Place of Presentation: 名古屋市・名古屋マリオットアソシアホテル
  • Year and Date: 2010-12-01
• [Presentation] Miniature Nephroscope Systemを用いた低侵襲PNLの初期経験 (2010)
  • Author(s): 濱本周造、岡田淳志、安井孝周、池上要介、西尾英紀、神谷浩行、橋本良博、河合憲康、岩瀬豊、戸澤啓一、郡健二郎
  • Organizer: 第24回日本Endourology・ESWL学会総会
  • Place of Presentation: 京都市・国立京都国際会館
  • Year and Date: 2010-10-22
• [Presentation] Effects of impaired functional domains of osteopontin on renal crystal formaition (2010)
  • Author(s): Shuzo Hamamoto, Takahiro Yasui, Atsushi Okada, Masahiro Hirose, Takahiro Kobayashi, Kazuhiro Nimi, Yasuhiro Fujii, Yasunori Itoh, Keiichi Tozawa, Kenjiro Kohri
  • Organizer: FASEB Summer Research Conferences ; Osteopontin Biology
  • Place of Presentation: Steamboat Grand Resort, Steamboat springs, Colorado, USA
  • Year and Date: 2010-08-04
• [Presentation] 尿路結石形成に関わるオステオポンチンのアミノ酸配列の同定と機能解析 (2010)
  • Author(s): 濱本周造、岡田淳志、安井孝周、郡健二郎
  • Organizer: 第28回日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京都・京王プラザホテル
  • Year and Date: 2010-07-21
• [Presentation] トロンビン切断型オステオポンチンの尿路結石形成に関わる役割 (2010)
  • Author(s): 濱本周造、安井孝周、岡田淳志、広瀬真仁、小林隆宏、伊藤恭典、廣瀬泰彦、宇佐美雅之、新美和寛、藤井泰普、戸澤啓一、上出利光、郡健二郎
  • Organizer: 第98回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 岩手県盛岡市・いわて県民情報交流センター「アイーナ」
  • Year and Date: 2010-04-29