Structural optimization of vibsanins with scaffold diversity as protein kinase C activator

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K05464
• Research Institution: Kagawa University
• Principal Investigator: 柳田 亮 香川大学, 農学部, 准教授 (10598121)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 花木 祐輔 香川大学, 農学部, 助教 (70897818)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: プロテインキナーゼC / ビブサニン / 骨格多様性

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、ガマズミ属樹木サンゴジュに含まれるビブサニンA以外のビブサニン類ジテルペノイドの多様な骨格を利用して、新しいプロテインキナーゼC (PKC) 活性化剤を作り出すことを目的としている。
本年度は「新規二環式骨格の設計と合成、生物活性評価」を行った。前年度より進めていた5-7二環式骨格を有する5,10-di-epi-アルドビブサニンBのPKCリガンドとしての最適化された構造への誘導を試みたが、セレン酸化反応で複雑な生成物を与え、当初設計した構造へ導くことができなかった。そこで、新たに5-7二環式骨格を持つPKCリガンドを複数設計した。新たに設計したPKCリガンドはアズレン骨格を有し、PKCリガンドとして機能するために必要な酸素官能基を備える。また、元素置換戦略を適用し、アズレン骨格の橋頭位の炭素原子を窒素原子に置換することで、不斉点の削減をしたアナログも設計した。本アナログは安価なアミノ酸を出発原料として合成可能であると考えている。現在、二環式骨格の一方の環の構築まで合成が進んでいる。
また、11員環構造を持つビブサニンAにも再び着目し、8位の3,3-ジメチルアクリル酸エステルを安息香酸エステルに置換したアナログを合成し、活性を評価した。この新規ビブサニンA誘導体は、ビブサニンAよいも10倍から100倍強い、がん細胞増殖抑制活性ならびにPKC結合活性を示した。この誘導体は多様な芳香環を有するビブサニンA誘導体のリード化合物として有望である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初の予定していた5,10-di-epi-アルドビブサニンB誘導体の合成と活性評価を達成できていない。そこで当初の計画を変更し、新たな二環式骨格を有するPKCリガンドの設計・合成を進めている。また、ビブサニンAのエステル側鎖を安息香酸エステルに置換した誘導体は、これまで知られている人工PKCリガンドの中で最も強いPKC結合能を示すことを見出した。

Strategy for Future Research Activity

ビブサニンBを出発物質として、5,10-di-epi-アルドビブサニンB誘導体の合成を行う当初の計画を変更し、新たに設計した二環式骨格を有するPKCリガンドの設計・合成を進める。また、ビブサニンAのエステル側鎖に芳香環を導入することで、生物活性が劇的に向上することが見出されたため、ビブサニンA誘導体の合成と生物活性評価を進める。

Causes of Carryover

当初の計画を変更し、新たなリガンドの合成を開始し、当初予定していた生物活性評価を行わなかったため、次年度使用額が生じた。この予算は、翌年度分と合わせて、新規リガンドの合成と生物活性評価のための試薬、ガラス器具、プラスチック器具の購入費用として使用する予定である。