2022 Fiscal Year Research-status Report
Solid-phase synthesis of novel polyamine-type oligomers with side-chain structures and their selective binding to target nucleic acids
| Project/Area Number |
22K06532
|
|---|
| Research Institution | Nagoya City University |
|---|
Principal Investigator |
梅澤 直樹 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 教授 (40347422)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
|
| Keywords | ポリアミン / 固相合成 / 核酸 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
現在用いられている低分子医薬の大半は、タンパク質を標的としており、核酸は医薬品開発のターゲットとして十分に活用されていない。本研究の目的は、①複数の側鎖構造をもつ新規ポリアミン型オリゴマーの固相合成法を確立し、②標的DNA/RNAと選択的かつ強く結合できる低分子を創製することである。ポリアミンはアミノ基を複数もつ脂肪族炭化水素の総称である。代表的なポリアミンとして、プトレッシン、スペルミジン、スペルミンの3種が知られており、これらのポリアミンは細胞内に高濃度で存在し、細胞増殖に必須であるが、側鎖構造をもたない。これまでの研究から筆者は、ポリアミンに側鎖構造を導入することで、目的とする機能を付与できるのではないかと着想した。
2022年度は、独自に開発したポリアミン固相合成法を発展させ、標的分子を効率的に合成できる方法の開発を進めた。開発する方法は、固相合成したオリゴアミドのアミド基を、固相上で還元する方法である。精製は、HPLCを用いて行う。今年度は、目的とする機能をもつと期待される「第三級アミノ基をもち、分岐構造を有するポリアミン」の効率的合成法を中心に検討した。筆者らは、「第三級アミノ基をもち、分岐構造を有するポリアミン」の固相合成に成功しているが、第三級アミノ基を含むモノマーを合成した上で、固相合成に供していた。そのため、多くのモノマーを事前に合成・準備しておく必要があり、多様なポリアミンの合成には適さなかった。今年度は、固相上で第三級アミンを構築する方法を検討した。市販の試薬のみを用いて固相合成することが可能となり、効率的に多様なポリアミン誘導体を合成できると期待される。その結果、分岐構造を効率的に構築できる反応条件を見出した。今後、更なる効率化をめざし、自動固相合成機を用いた自動合成が可能か検討していく予定である。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究で標的としている「第三級アミノ基をもつポリアミン誘導体」の、市販試薬のみを用いた固相合成が可能になりつつある。反応時間や収率等に問題を残し、合成法及び後処理の改良が必要ではあるものの、目的とする分子の合成に成功した点で、研究の進捗はおおむね順調であると考える。
|
| Strategy for Future Research Activity |
上述のように、第三級アミノ基をもつポリアミン誘導体の固相合成が可能になりつつある。だが、マニュアルで試薬の添加や固相の洗浄操作を行っているため、合成に一定の時間を要する。また、収率にも改善の余地がある。そこで、今後、自動合成機を活用した固相合成の検討を進める予定である。自動合成が可能となれば、効率的に多くのポリアミン誘導体を合成できると期待される。また、合成に成功したポリアミンについては、まず、核酸との相互作用を検討していく。
|
| Causes of Carryover |
本研究課題の目的である「複数の側鎖構造をもつ新規ポリアミン型オリゴマーの固相合成法の確立」を、予定より小スケールかつ早期に達成できたため、必要な試薬・溶媒類の購入に予定していた予算を次年度に回すことができた。また、別予算で、ペプチド自動固相合成機のアップグレードを行うことができた。本研究課題で実施予定の「ポリアミン型オリゴマーのライブラリー合成」に自動合成機を活用することで、合成の効率が上がることが予想され、より多くの試薬・溶媒類が必要となると考えられる。翌年度分として請求した助成金と合わせて、ポリアミン型オリゴマー合成に必要となる試薬・溶媒類や活性評価に必要な核酸類の購入費用とし、効率よく利用する。
|
