2023 Fiscal Year Research-status Report
Functional Analyses of 'privileged' vesicular transport carried with Alcadein
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22K06597
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
山本 融 香川大学, 医学部, 教授 (10251480)
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2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 小胞輸送 / APP / Alcadein / 神経変性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
認知症をはじめとする神経変性疾患の克服は、超高齢化社会の健全性を維持する上で喫緊の課題である。多様な病状を呈する神経変性疾患であるが、その初期において共通して認められる分子病態として軸索輸送障害が注目されており、精力的に解析が進められている。我々は、順行性高速軸索輸送の主要成分であるキネシンモータータンパク質を、単独でかつ強制的に活性化することによって、自身を含む小胞を「特権的」に輸送させることのできるユニークな膜タンパク質Alcadein（Alc）を同定し、解析を進めている。本年度は、Alα欠失マウスにおいて見出したアミロイド産生的代謝の亢進について、そのアルツハイマー病（ＡＤ）病態への寄与についての検証を進めるために、Alcα欠失マウスと、非生理的過剰発現による人為的表現型の発現を排したマウスモデルであるヒトAPPノックインマウスとの交配をおこない、当該モデルマウスにおけるＡＤ病態が、Alcαの欠失による「特権的」小胞輸送の欠落によりどのような影響を受けるかについての解析を前年度に引き続いて、老齢マウスを対象に進めた。その結果、この事象が加齢に伴って進行することが確認され、Alcαの欠失による特権的小胞輸送の欠落がＡβ40/42の産生と老人斑の形成等のAD病態に促進的に働きうることを明らかにした。さらにAlcαによって特権的に輸送されるAlcα含有小胞の内容物を解析した結果、網膜神経節細胞の維持に重要なシグナル伝達系の成分が認められ、その障害への関与が示唆された。また、Alcs欠失マウスの系統的病理検索をさらに老齢のマウスについて進めたところ、２４ヶ月令において一部組織において顕著な異常が観察された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Alc欠失老齢マウスの調整とその解析が予定通り進み、Alcによって特権的に輸送される因子の同定も進んだため。
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| Strategy for Future Research Activity |
特権的に輸送される因子群の輸送障害によりどのような障害がもたらされるかを検証する。また、老齢マウスの解析をさらに進める。
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| Causes of Carryover |
建屋の改修工事により一部の研究を先送りにせざるを得なかったため。
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[Journal Article] Brain <scp>p3‐Alcβ</scp> peptide restores neuronal viability impaired by Alzheimer's amyloid β‐peptide2023
Author(s)
Hata S, Saito H, Kakiuchi T, Fukumoto D, Yamamoto S., Kasuga K., Kimura A., Moteki K., Abe R., Adachi S., Kinoshita S., Yoshizawa‐Kumagaye K., Nishio H., Saito T., Saido T.C., Yamamoto T., Nishimura M., Taru H., Sobu Y., Ohba H., Nishiyama S., Harada N., Ikeuchi T., Tsukada H., Ouchi Y., Suzuki T.
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Journal Title
EMBO Molecular Medicine
Volume: 15
Pages: e17052
DOI
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