2022 Fiscal Year Research-status Report
MK2を介した非定型的活性型EphA2によるがん悪性進展の制御機構
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22K06612
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
周 越 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (10733339)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | EphA2 / RSK / MK2 / リン酸化 / 細胞遊走 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度はMK2を介したRSKの活性化機構とがんにおけるその機能を明らかにした。
RSKは分子内にNTKDとCTKDという2つのキナーゼドメインを持つ分子であり、その活性調節は複雑に制御されている。これまでの報告により、ERKによるRSKの活性化では、①ERKがRSKに結合することでCTKDの活性化を誘導する。②活性型CTKDがリンカー部位に存在するSer残基のリン酸化を誘導する。③セリン・スレオニンキナーゼPDK1が結合し、NTKDの活性化を誘導する。④活性型NTKDはEphA2などの下流の基質のリン酸化を誘導する。しかし、MK2によるRSKの制御では、MK2が直接リンカー部位のSer残基をリン酸化するため、CTKDの活性が必要ないと考え、これを実証した。この結果により、がん細胞はストレスに曝されると、活性型MK2を介してRSKのリン酸化が誘導され、CTKDの活性に依存せずにNTKDが活性化し、EphA2の非定型的活性化を誘導することが明らかになった。
MK2によって制御されるRSK-EphA2の機能について、グリオブラストーマ細胞株を用いて実験を行った。グリオブラストーマの治療にはアルキル化剤であるテモゾロミドが使用される。興味深いことに、我々は以前にテモゾロミドはグリオブラストーマ細胞株の細胞遊走を亢進させることを報告している。テモゾロミドは細胞内ストレスを負荷するため、テモゾロミドによって誘導されたMK2-RSK-EphA2経路が細胞遊走を制御するのではないかと考えた。実際にグリオブラストーマ細胞株にテモゾロミドを作用させたところ、MK2-RSK-EphA2経路の活性化が誘導され、細胞遊走も亢進した。これに対し、MK2やRSKの阻害剤、もしくはEphA2のノックダウンをしたところ、細胞遊走の亢進が抑制された。以上の結果により、テモゾロミドはMK2-RSK-EphA2経路を活性化させることで、細胞遊走を促進することがわかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度はMK2を介したRSKの活性化機構を明らかにした。また、細胞内ストレスによって誘導される細胞遊走をMK2-RSK-EphA2経路が制御することを明らかにした。これらの内容をまとめた論文を投稿し、受理された。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度は、MK2-RSK-EphA2経路と細胞遊走の関係を明らかにしたが、がんの悪性進展には抗がん剤への耐性化、がん幹細胞性、がん細胞の血管擬態などがある。これらへのMK2-RSK-EphA2経路の寄与について今後は検討していく予定である。また、MK2を介したRSKの活性化制御機構について、NTKDの活性化に注目して実験を進める予定である。
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| Causes of Carryover |
論文掲載費の支払いのため、一部の予算を確保したが、支払いが次年度となったため、次年度使用額が生じた。次年度使用額は予定通り、次年度に請求される論文掲載費として使用する予定である。
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