2022 Fiscal Year Research-status Report
抗嫌気性菌薬療法の感染組織中動態・患者病態因子・薬剤耐性機構に基づく個別最適化
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22K06723
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
猪川 和朗 広島大学, 医系科学研究科(薬), 准教授 (40363048)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森川 則文 広島大学, 医系科学研究科(薬), 教授 (30346481)
大毛 宏喜 広島大学, 病院(医), 教授 (70379874)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 臨床 / 感染症 / 薬物動態 / 薬力学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では、偏性嫌気性菌に対する薬物（抗嫌気性菌薬）で定量的な検討と各結果の統合が行われてこなかった問題点に着目し、抗嫌気性菌薬の生理学的・組織中薬物動態（PK）、感染時での患者病態因子の薬力学（PD）、嫌気性菌の薬剤耐性機構をそれぞれ定量的に解明したうえで、三者の知見を統合解析することにより、耐性化防止・耐性菌治療まで含めた抗嫌気性菌薬療法を個別最適化することを目的とする。特に治療で難渋する高齢・フレイル、臓器機能障害、免疫低下状態における抗嫌気性菌薬選択・投与法の確立を目指して、初年度には以下のとおり実施した。
研究協力施設において、嫌気性菌が原因の感染症に罹患した患者（過体重・肥満患者、低体重患者を含む）から、血液に加え腹水、腹膜、皮下脂肪織等を採取した。そして、メトロニダゾール、β-ラクタマーゼ阻害薬配合剤およびオキサセフェム系の各種薬物濃度測定系を確立したうえで、臨床検体に適した前処理方法や定量方法への修正・整備を行った。また、薬剤耐性菌を含む臨床分離株に対し、抗嫌気性菌薬の単剤・2剤・3剤添加時のminimum inhibitory concentration（MIC）を計測し、MIC変化量を静的な耐性データとして得た。加えて、液体培地内の細菌に、種々の濃度で抗嫌気性菌薬を順次追加添加し、生菌数を経時的に計測することで、動的な耐性データを得た。患者の病態や抗嫌気性菌薬療法に関連するデータおよび有害事象等の安全性データについても収集した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題の第１段階として現在までに、感染患者での生理学的PK、病態時での患者因子PD、嫌気性菌の薬剤耐性に関するデータを収集することに、下記のとおり取り組んだ。
各種の臨床検体の採取については、研究協力施設において、嫌気性菌が原因の感染症に罹患したスペシャルポピュレーションを優先的な対象として、血液に加えて腹水、腹膜、皮下脂肪織等の組織体液検体を採取した。次に各種抗嫌気性菌薬の組織体液中・血中濃度測定については、メトロニダゾール、β-ラクタマーゼ阻害薬配合剤のピペラシリン-タゾバクタム、セフトロザン-タゾバクタム、イミペネム-シラスタチン、およびオキサセフェム系薬フロモキセフの薬物濃度測定系を確立したうえで、臨床検体に適した前処理方法や定量方法への修正・整備を行った。そして細菌の静的・動的な耐性データの収集については、研究協力施設において、薬剤耐性菌を含む臨床分離株に対し、抗嫌気性菌薬の単剤・2剤・3剤添加時のMICを計測し、MIC変化量を静的な耐性データとして得た。加えて、液体培地内の細菌に、種々の濃度で抗嫌気性菌薬を順次追加添加し、生菌数を経時的に計測することで、動的な耐性データも得た。患者の病態や抗嫌気性菌薬療法に関連するデータおよび有害事象等の安全性データを収集した。以上のとおり、おおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究課題において今後は、臨床データ収集として、抗嫌気性菌薬療法の有効性に関連する耐性菌比率、細菌量、白血球・リンパ球・好中球、体温、炎症マーカー等のデータを収集し、末梢血単核細胞の感受性分析で免疫機能レベルの計測も行う計画である。そのうえで本研究課題の第２段階として、三者の定量的解明と統合的解析評価による薬剤耐性化防止・耐性菌治療まで含めた抗嫌気性菌薬療法の個別最適化式の構築を目指す。まず各PKデータの生理学的臓器別PKモデルによる解析では、組織体液中・血中濃度の同時あてはめ解析により、適切な生理学的な標的臓器モデルを構築する計画である。続いて、各in vitro・in vivoデータの機構モデルの組込に基づく耐性菌治療効果・発現防止のシミュレーション予測では、薬物ごとの生理学的臓器別PKモデルへ機構に基づきin vitro・in vivoデータを組み込んで、感染臓器での耐性菌治療効果・発現防止の確率を予測する計画である。そして、予測値と実測値の比較によるモデルの修正と関係式の構築では、各薬の感染臓器での耐性菌治療効果・発現防止の予測に対し、実測臨床データ（細菌量、耐性菌比率、白血球・リンパ球・好中球・免疫機能マーカー、体温、炎症マーカー等の変化）を用いたベイズ推定で、感染治療モデルとパラメータ値を修正し関係式を構築する計画である。以上のとおり、今後の研究の推進する方策である。
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